信达在布局PD1/IL2同时，也布局了PD1/IL12。
我们首先来看IL2和IL12的特征。
IL-2 主要由活化的T细胞（尤其是 CD4⁺ 辅助性T细胞）分泌。IL-12 主要由抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞、B细胞等）分泌。
IL-2 的受体由 α、β、γc 三个亚单位组成，主要作用于T细胞和NK细胞，信号通路主要是JAK1/JAK3 → STAT5。（doi:10.1038/nri3156）
IL-12 的受体由 β1 和 β2 两个亚单位组成，主要作用于NK细胞、CD8⁺ T细胞和Th1细胞，信号通路主要是JAK2/TYK2 → STAT4。（ https://doi.org/10.1038/s41575-023-00768-1 ）
IL-2 是一种T细胞生长因子，促进T细胞和NK细胞的增殖与生存，同时也支持Treg细胞的扩增，因此既能激活免疫反应，又能维持免疫耐受和平衡。
IL-12 是一种促炎细胞因子，能强烈诱导IFN-γ的产生，驱动Th1型免疫反应，从而增强抗病毒、抗肿瘤的免疫效应。
通过以上来看，两者确实存在很大不同，IL2本身存在两种属性，维持免疫耐受和平衡，而IL12能够增强抗病毒和抗肿瘤的效果。
但众所周知的是，IL12和IL2一样存在毒性，剂量很难上去，以至于目前并没有在临床上取得实质性的进展。
PRO（前药），以及信达的PD1/IL12在这种背景下产生。
前药目前已经有几年的临床开发过程，一定程度上走得相对缓慢且艰难一点儿，当然还需要时间进一步的探索不同适应症中的作用。信达PD1/IL12通过突变减活，目前也在走往临床。
今天主要就来讲信达的PD1/IL12，在我们antibody research线下论坛中，姜伟东博士提到一个观点就是在经过IL12处理后，PD1会下降，可能会影响其疗效。
我想从另一个角度来探讨PD1/IL12，就是依赖PD1本身的表达窗口是否能够撑起足够的疗效。
信达的PD1/IL12采用的结构，不同于其PD1/IL2的结构，为2+1形式。以我个人，粗浅的理解这种结构可能提供更好的阻断作用。
在MLR实验中，能够诱导IFNγ干扰素的分泌及阻断PD1/PD-L1的信号。
在naive T细胞几乎看不到活性。
在PD1+ T细胞上展现了PD1依赖性激活，这样的顺式激活增大了治疗窗口。
毫无疑问的是相比于PD1单抗，PD1/IL12具有更好的抗肿瘤活性。
安全性也不错，剂量可以给到150mg/kg。远远高于PD1/IL2。
关于PD1/IL12的数据，目前信达公开就这些。这让我想起来信达的另一条管线，PD1/CD137（41BB）双抗。信达一直是有自己的思考的公司。
41BB 主要在活化的CD4+和CD8+T细胞、NK细胞上表达，也在树突状细胞、巨噬细胞、B细胞和调节性T细胞上组成型表达。
以信达发表的数据来看，也具有很好的依赖性激活。（https://doi.org/10.1038/s41467-021-26645-6）
而可惜的是，目前该项目并未有临床进展的公布。
我在看到PD1/IL12这条管线，我立马回忆起信达的这条PD1/41BB管线。单纯依赖PD1的表达是否能有一个很好的治疗窗口。
再来看信达的PD1/IL2理论，信达在《nature cancer》（https://doi.org/10.1038/s43018-023-00612-0）提到的重要理论是，在肿瘤细胞内有一群肿瘤特异性T细胞（tumor-specific T cells，TSTs）表达CD8，PD1，CD25，α-biased IL-2突变体可以更有效的激活肿瘤特异性T细胞，TSTs高表达CD25，从而可以更好的接收到α-biased IL-2的信号。同时在外周，"not-α"IL-2能够显著扩增外周T细胞，而α-biased IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更优的抗肿瘤活性，且安全性更高。
CD8，PD1，CD25三阳T细胞是否肿瘤特异，且不论，实际的情况来看，确实肿瘤中存在这群细胞。
信达除了设计了α-biased IL-2的2149还有一款2214，是一款"not-α"IL-2。信达在其专利（WO2023045977A1）中主要就2214和2149展开主要研究。通过对于专利写作的分析，可以看出信达将2149定为候选。
在2149对比IL-2Rβγ偏向结合的抗体融合蛋白2061（来自罗氏IL2偏向性抗体融合蛋白，专利US20180326010A1）疗效和安全性的体内药效实验中，2149具有更高的安全性，能够给予更高的药物剂量，在2061给药组，20mg/kg，40mg/kg开始出现大量死亡，最高耐受剂量为10mg/kg，而2149具有更好的安全性，40mg/kg剂量组仍然耐受，在最,高耐受剂量下，2149给药组，7只小鼠中有3只小鼠肿瘤完全消退，而2061给药组仅有1只小鼠肿瘤完全消退。2149比2061药效更优，且更为安全，具有更高的治疗窗口。如下表。
专利中，没有给出2214和2149的直接药效对比，我们可以参考《nature cancer》文章中的数据，将IL-2Rβγ和IL-2Rα均做弱化处理的IL-2nα/N88D
药效要弱于α-biased IL-2。而2214的设计便是弱化IL-2Rβγ和IL-2Rα的结合，2419为α-biased IL-2设计。
专利也给出了可以对比的痕迹，比如同样在MC38-PD1人源化小鼠模型中，2149体现了更好的肿瘤消除作用。
信达PD1/IL12理论上一定程度上相似于，无alpha偏向性，抗肿瘤的能力可能会有，但是否能够达到最大，且等未来信达的临床进展。
信达一直是一家有思考的生物药研发公司，能够做出一款伟大的药，我也觉得并不稀奇。当然没有十全十美的公司，正如没有十全十美的人。
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