Nat Commun丨RNA驱动的“癌症工厂”：揭开转位性肾癌的新机制|rna|免疫|活性|癌基因|癌症|肿瘤细胞|蛋白|转位性肾癌

转位肾癌（ translocation renal carcinoma, tRCC ）是一种罕见却极具侵袭性的肾癌亚型，常常发生在儿童及青少年身上，由于它对传统的靶向疗法与免疫治疗几乎没有反应，患者的治疗选择十分有限，科学家们早已发现，这类肾癌与名为 TFE3 和 TFEB 的基因异常 “ 转位 ” 导致的融合基因有关，但是这些融合基因是如何一步步让肿瘤 “ 失控 ” 的，一直没有完整答案。

近期，美国德州农工大学的黄韵教授和周育斌教授团队合作在 Nature Communications 杂志发表了题为

RNA-mediated condensation of TFE3 onco-fusions facilitates transcriptional hub formation to promote translocation renal cell carcinoma

的研究论文。本研究首次揭示了RNA如何帮助TFE3融合蛋白形成异常生物大分子凝聚体，并像发动机一样驱动肿瘤快速生。这一发现不仅破解了转位肾癌的核心分子机制，也为其未来治疗带来了新的希望。该研究由郭磊助理教授、赵荣杰博士和李毅苍博士共同担任第一作者。

关键发现一： RNA 让融合蛋白 “ 黏 ” 在一起

研究人员发现， TFE3 融合蛋白之所以具有强大的致癌能力，是因为它的 “ 融合伙伴 ” 带来了 RNA 结合能力。 RNA 像 “ 胶水 ” 一样，使这些融合蛋白在细胞核里形成液滴般的 “ 凝聚体 ” （科学上称为液 - 液相分离）。这些凝聚体就像小型 “ 转录工厂 ” ，大幅度增强了癌基因的活性。更令人惊讶的是，这种机制在多种不同的 TFE3 融合类型中都存在，说明它是 tRCC 的共同致癌原理。

关键发现二：凝聚体变成 “ 转录枢纽 ”

研究团队利用 dTAG 降解系统、多组学测序（ CUT&Tag 、 RIP-seq 、 SLAM-seq 等）及CRISPR 筛选等技术，深入解析了凝聚体的功能机制。团队发现这些凝聚体会与 RNA 聚合酶 II （负责基因转录的关键酶）共同聚集，形成一个高效的 “ 转录枢纽 ” 。此外，一个叫 PSPC1 的蛋白还能进一步 “ 加固 ” 这种结构，让癌基因的活性像被加了涡轮增压一样增强。换句话说，这些异常凝聚体相当于肿瘤细胞里的 “ 超级指挥中心 ” 。

关键发现三：靶向异常凝聚体的治疗潜力

那么能不能 “ 拆掉 ” 这些异常的凝聚体呢？研究团队设计了一种聪明的分子工具，像 “ 纳米钩子 ” 一样精准地抓住 TFE3 融合蛋白，阻止它们聚集。实验显示，这一策略在实验室和动物模型中都显著抑制了癌基因活性和肿瘤生长，为 tRCC 带来了全新的治疗思路。

TFE3融合蛋白发生相分离调控转录示意图

科学与临床意义

1. 机制创新：首次将 “ 结合 RNA” 与 “ 相分离 ” 概念引入 TFE3 融合蛋白促癌的机制研究，系统阐明 RNA 介导的多价相互作用在 TFE3 融合蛋白形成凝聚体和异常转录调控中发挥关键作用，为研究 MiT 家族转录因子融合肿瘤提供了新视角。

2. 治疗突破：提出的 “ 靶向 TFE3 融合蛋白凝聚体 ” 策略，为这一难治性肿瘤提供了潜在的新靶点与治疗思路。

3. 跨癌种启示： RNA 结合型融合蛋白广泛存在于多种恶性肿瘤中，本研究揭示的机制具有借鉴意义，为开发针对融合基因驱动肿瘤的治疗新策略（如靶向 RNA- 蛋白相互作用的小分子药物）奠定了理论基础。

总结

该研究首次确立 RNA 及 RNA 结合蛋白在 TFE3 融合蛋白形成异常 “ 凝聚体 ” 中的关键作用。并提出了一个从 “ 融合蛋白聚集 ” 到 “ 基因转录失控 ” 的完整机制模型。同时，研究团队利用化学遗传学手段成功验证了阻断这种异常聚集的可行性，显著抑制了肿瘤生长。该发现不仅深化了我们对转位性肾癌致病机制的理解，也为未来开展精准治疗提供了全新的方向和应用前景。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63761-z

制版人：十一

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