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昨天晚上，诺诚健华一则公告震醒了医药圈：Zenas将获得奥布替尼在多发性硬化领域的全球开发和商业化权益，以及奥布替尼在非肿瘤的其他治疗领域的开发与商业化权益。Zenas还获得两款临床前分子（一款新型口服IL-17 AA/AF抑制剂和一款透脑性口服TYK2抑制剂）的相关权益。
而本次交易的金额也非常诱人：根据协议条款，Zenas将向诺诚健华支付达1亿美元的首付款和近期里程碑付款，包括2026年达成的里程碑付款，以及向诺诚健华发行达700万股Zenas普通股股票，包括2026年初达成里程碑向诺诚健华发行的股票，加上其他达成临床开发、注册和商业化里程碑的付款，总交易金额超过20亿美元。
此外，诺诚健华有权就授权产品的年度净销售额收取最高达高百分之十几的分级特许权使用费。
此次BD的看点除了金额较大，且拿到了股权之外，Zenas这个企业本身也很重要，它会不会是一个好的管线持有者，能不能将奥布替尼的自免适应症充分去开发，这些都是本次BD交易的看点所在。
值得注意的是，昨晚Zenas和今日诺诚健华股价冰火两重天的表现也代表了两边资金对这个Deal不同的看法，演绎出这个交易“救活”了Zenas，而诺诚健华则“卖亏”了的感觉；诚然，这次的交易对两家公司都是好事，只不过市场传闻让诺诚健华股价过早开始兑现，从而让市场对公司的出海有着过高的预期。
01
BTK与自免
BTK抑制剂用于自免疾病，诺诚健华并不是第一家。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是TEC酪氨酸激酶家族的成员，在许多造血细胞类型中表达，包括B细胞、肥大细胞、中性粒细胞等。BTK在免疫反应中起主要作用，是B细胞受体(BCR)和Fc受体信号传导的关键介质。BCR信号传导也参与B细胞活化，并导致趋化性、分化和运输。而大多数自免疾病确实与B细胞过分活化有关，因此BTK治疗自免，潜在可能性是完全有的。
但是问题是安全性。BTK是酪氨酸激酶TEC家族的成员，该家族包括TEC、ITK、BMX 和TXK，它们共享一个保守的SH3-SH2激酶结构域，这使得在设计小分子化学抑制剂时难以实现特异性。伊布替尼是第一个获批的BTK抑制剂，被发现对TEC家族和其他酪氨酸激酶具有广泛的抑制活性。虽然它已被批准用于治疗B细胞相关恶性肿瘤，但其脱靶安全性问题阻碍了其在自身免疫和炎症性疾病适应症中的普遍发展。
因此，第二代的BTK抑制剂都在想办法增强特异性，减少脱靶效应，这样可以减少出血、心房颤动和高血压这些常见的不良反应。
类风湿性关节炎 (RA) 是第二代BTK抑制剂最有针对性的适应症，十余种临床阶段的BTK抑制剂中已有9种进行了临床试验，结果好坏参半。其中5种候选药物已报告临床结果，其中4种（BMS-986142、branebrutinib、polsetinib 和spebrutinib）未能显示出对RA的显著改善，只有罗氏的fenebrutinib报告了积极的改善。
系统性红斑狼疮是BTK抑制剂的第二大治疗适应症，已有4种候选药物（branebrutinib、eslubrutinib、evobrutinib和fenebrutinib）进入临床试验。在已报告结果的两种BTK抑制剂（evobrutinib 和 fenebrutinib）中，未报告对疾病有明显的疗效。
多发性硬化也是BTK抑制剂的主攻方向之一，截至2024年，共有六款BTK抑制剂开展了治疗多发性硬化的临床，早期临床试验表明，口服BTK抑制剂后可在脑脊液（CSF）中检测到。目前仍需确定脑脊液浓度在多大程度上反映了BTK在中枢神经系统中的组织占有率以及对临床疗效的预测。在I期试验中，tolebrutinib,表现出剂量依赖性的外周BTK血液占有率，并进入脑脊液。在tolebrutinib,的IIb期试验中，脑内新发钆增强病变（钆为一种造影剂）呈剂量依赖性减少，表明BTK抑制在调节中枢神经系统炎症活动方面具有潜在疗效。
而奥布替尼也在临床II期中展现出了不错的疗效，在双盲II期临床试验中，符合条件的158例复发缓解型多发性硬化受试者按1:1:1:1的比例被随机分配到四个治疗组：安慰剂组、每天一次50毫克奥布替尼剂量组、每天一次80毫克奥布替尼剂量组和每天两次50毫克奥布替尼剂量组。安慰剂组受试者在第13周时由安慰剂转为每天一次50 毫克奥布替尼。主要终点是第12周时的钆增强（Gd+）T1磁共振成像（MRI）脑部累计新发病灶的数量（基于第4、8和12周的Gd+T1新发病灶）与安慰剂组的比较。
最后疗效上，在第12周时，服用奥布替尼的所有三个剂量组与安慰剂组相比，Gd+T1脑部累计新发病灶和T2 脑部累计新发/扩大病灶的数量均显著减少（p<0.05），并且每天一次80毫克剂量组和每天两次50 毫克剂量组在在24周时与安慰剂组相比，上述病灶的累计数量也显著减少（p<0.05）。每天一次80毫克剂量组的Gd+T1脑部累计新发病灶的数量在第12周时与安慰剂组相比减少了90.4%，在第24周时减少了92.3%。每个奥布替尼剂量组在最早的评估时间点第4周时即达到对新发病灶的控制，并且疗效持续至第24周。
从疗效数据上看，奥布替尼在治疗多发性硬化上确实有着不错的潜力，值得期待。安全性上，在安全性方面，研究人员记录到所有3个奥布替尼组的治疗中出现的不良事件发生率相似，略高于第12周安慰剂组的发生率。总体而言，在被认为最有效的80毫克每日一次组未记录到严重的TEAE。值得注意的是，与安慰剂组相比，该组的肝脏相关不良事件发生率最低。不过也有一个小插曲值得注意：奥布替尼因为肝损伤，曾经被FDA叫停过临床。
02
买方背景
拆解了这么多关于疗效的数据，其实也就是想告诉大家奥布替尼确实在多发性硬化这个典型的自免适应症上是值得期待的，并且有潜力去开发别的自免适应症，但是，就看国外买家是一个什么样的biotech，能不能将奥布替尼临床成功推进下去，并且商业化了。
Zenas此前拥有的一条管线叫Obexelimab，是一款靶向CD19和FcγRIIb的双抗，该药物其实还是开了较多适应症的，如图所示，该药物目前IgG4相关疾病和溶血性贫血适应症都已经进入到了三期临床阶段，当然，这都是小适应症。大适应症还是要看多发性硬化和系统性红斑狼疮。
但是从公布的论文记录来看，该药在治疗SLE的II期临床上确实没取得好的结果，50 名接受obexelimab治疗的患者中有21名(42.0%) 出现LOI，而接受安慰剂治疗的42 名患者中有12名(28.6%) ( P = 0.183)，试验未达到主要临床终点。
很重要的一点，我们可以推测到一件事情：Zenas自己其实并不太看好obexelimab之后的发展，它的做法是迅速寻求把该管线能产生的远期现金流卖掉，以此换取资金来从价值洼地的我国找更加具有潜力的管线。这件事就发生在2025年9月2日，Royalty Pharma将提供高达 3 亿美元的资金，以换取obexelimab销售的特许权使用费。Royalty相信大家并不陌生，此前闹得沸沸扬扬的百济神州卖十几条管线的远期现金流给Royalty的事情还历历在目。
于是，Zenas拿着这笔钱来到了我国，和诺诚健华做成了这笔交易，那么我们是否可以推测，Zenas对奥布替尼的看好超过了对它自家双抗的看好？或许这个推断是较为合理的。
最后，发行股票之后，诺诚健华也成为了Zenas的前两大股东之一，对Zenas未来的发展可以起到重要影响。
结语：本次交易，我们除了要认识到接下来的十年里，二代BTK抑制剂可能会成为治疗自免的小分子中坚力量之外，还要看到Zenas这个biotech，它是卖掉了自家管线的远期现金流来买奥布替尼的，至少能说明对奥布替尼的强烈看好。剩下的，只能是期待奥布替尼是否真的能在海外汹涌的自免市场开花结果了。
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