分子伴侣对蛋白质折叠与稳态的协同调控是维持细胞稳态的核心机制。 这类蛋白形成一个相互作用的蛋白质网络，通过动态协同合作促进蛋白质折叠、阻止蛋白质积聚、帮助输送客户蛋白质到正确的细胞部位发挥正常功能。 其中，Hsp70及其辅伴侣Hsp40构成关键分子机器，通过重塑客户蛋白参与众多 核心 生物学过程。 尽管过去数十年间已有大量研究，但由于 Hsp70分子伴侣蛋白质机器 高度动态的特性，Hsp70与Hsp40 的动态组装和协作从而处理众多客户蛋白的分子 机制始终未被阐明。

2025年10月14日， 南京大学江亚军特聘研究员在Molecular Cell发表了题为Mechanisms of assembly and function of the Hsp70-Hsp40 chaperone machinery的最新研究成果。 本研究 首次揭示了Hsp70-Hsp40分子伴侣复合物的组装结构基础，并发现了影响分子伴侣机器功能的新型相互作用机制。

近年来通过T ROSY 信号增强技术和蛋白质选择性标记技术的结合，核磁共振技术适用的体系扩大到几百kDa的分子量范围，极大的拓宽了该方法的应用领域。核磁共振技术在研究原子分辨率下的分子机器的瞬时相互作用、动态构象变化和别构调控等方面有着较大的优势。 本研究整合核磁共振波谱技术与冷冻电镜 等技术 ， 首次 解析了全长Hsp70-Hsp40复合 物 的三维结构。 由于 Hsp70-Hsp40 高度动态， 为稳定 该 复合 物 ， 本工作首先选择了 一种能结合并抑制Hsp70机器活性的调控蛋白DafA ， 最终获得包含各两个蛋白拷贝的三元复合 物 ，形成约215 kDa的异源六聚体 。 该复合 物 在生理抑制状态下的结构揭示出独特的调控机制 ， DafA通过双重机制抑制Hsp70-Hsp40机器功能：既阻断客户蛋白与Hsp70的结合，又抑制 Hsp40的 J结构域与Hsp70的 相互作用 ，从而 抑制 其ATP酶活性。在活 性 状态下，Hsp40的G/F富集区作为伪底物与Hsp70结合形成新型相互作用界面，直接调控 客户蛋白 重折叠过程。G/F区维持Hsp40的自抑制状态，当其与Hsp70结合后，该状态被解除，暴露出隐藏的客户蛋白结合位点，进而通过与客户蛋白相互作用促进其重折叠。两种状态间的动态转换是调控分子机器重折叠效率的关键。破坏Hsp40自抑制状态或G/F区与Hsp70的相互作用会导致功能缺陷，进而触发细胞中显著的 热 休克反应作为补偿机制。 这些前所未见的构象变化为理解两种伴侣蛋白在分子机器中的协同重折叠机制提供了深层见解，对蛋白质稳态维持及细胞应激反应研究具有广泛意义。

南京大学生命科学学院江亚军特聘研究员和圣裘德儿童研究医院的 Ziad Ibrahim ，夏佑林博士为文章共同第一作者。圣裘德儿童研究医院的的Charalampos Kalodimos研究员为该文章通讯作者。

Hsp70-Hsp40 蛋白质机器的动态组装与工作机制

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.09.023

制版人： 十一

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