【文章题目】
Schisandra chinensis mixture attenuates diabetic kidney disease via VDAC1/Grp75/IP3R-mediated MAMs stabilization and apoptosis-autophagy regulation
五味子提取物通过VDAC1/Grp75/IP3R介导的MAMs稳定和凋亡-自噬调节来减轻糖尿病肾病
【摘要】
背景：糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病的主要诱因，其发病机制与线粒体功能障碍引发的肾小管损伤密切相关。在糖尿病肾小管损伤中，线粒体相关膜（MAMs）负责协调细胞凋亡和自噬过程。虽然五味子提取物（SM）具有肾脏保护作用，但其通过维持MAMs完整性来对抗高血糖诱导的肾小管细胞死亡和纤维化的具体机制仍不明确。
目的：本研究旨在探讨SM是否通过恢复高糖（HG）条件下MAMs完整性来缓解肾纤维化，从而调控肾小管细胞凋亡和自噬。
方法： 通过高脂/高糖饮食和链脲佐菌素注射诱导Sprague-Dawley大鼠发生糖尿病肾病（DKD），随后给予SM (1.5/3/6 g/kg/d)）进行为期12周的治疗。检测肾功能指标、损伤标志物及组织病理学特征，采用免疫组化定位 、蛋白质印迹定量和TUNEL检测评估细胞凋亡、自噬及纤维化程度。通过超微结构和分子分析评估线粒体-内质网相互作用及膜附属器完整性。体外实验通过慢病毒介导的膜附属器完整性调控验证SM的保护机制，采用超高效液相色谱/串联质谱（UPLC-MS/MS）分析SM血清成分。
结果：在糖尿病肾病（DKD）大鼠模型中，补骨脂素（SM）治疗可恢复线粒体-内质网超微结构及耦合功能，具体表现为线粒体相关膜（MAMs）锚定蛋白相互作用增强。SM剂量依赖性改善肾功能，减轻肾小管细胞凋亡，恢复高糖诱导的自噬功能障碍，并缓解纤维化。在高糖刺激的HK-2细胞中，SM同样能恢复线粒体与内质网的邻近关系，并抑制纤维化标志物。慢病毒模型进一步证实，SM通过维持MAMs完整性来减轻肾小管损伤。超高效液相色谱-质谱联用技术鉴定出SM的主要血清成分（如五味子乙素C），但本研究未对其个体生物活性进行评估。
结论：SM通过VDAC1-Grp75-IP3R轴破坏DKD的MAMs完整性，调节高糖刺激肾小管细胞的凋亡和自噬，改善线粒体功能，抑制 纤维化进展。
关键词：糖尿病肾病; 五味子混合物；线粒体相关膜；凋亡；自噬
【研究的方法框架】
【结果部分】
1. SM对DKD大鼠一般状况、肾功能和肾小管损伤标志物的影响
2. SM对DKD大鼠肾病理损伤的改善效果
3. SM对DKD大鼠肾小管细胞凋亡、自噬和纤维化的影响
4.SM对DKD大鼠肾小管MAMs完整性的影响
5. SM对DKD大鼠肾小管线粒体功能的影响
6. HG诱导和含SM血清干预条件的测定
7. 含SM的血清恢复了HG刺激细胞中MAMs的完整性和线粒体功能
8. 含SM的血清通过保持MAMs的完整性来缓解HG诱导的VDAC1-IP3R断裂
9. 含SM的血清通过维持MAMs的完整性来减轻HG诱导的HK-2细胞损伤
10. 在含SM的血清中鉴别潜在治疗物质
【结论】
综上，SM通过VDAC1-Grp75-IP3R轴维持MAMs完整性，从而改善糖尿病肾小管损伤，缓解高血糖诱导的细胞凋亡和自噬失调，恢复线粒体动力学和功能，并减轻肾脏纤维化，如体内和体外综合证据所示。
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