编者语：
“该方法操作简便，底物适用范围广，为化学、药学及材料科学领域快速获取氘代化合物提供了一把强大而通用的“钥匙”。”
01
背景介绍
在药物研发和材料科学的前沿，一个微小的原子——氘（D），正扮演着越来越重要的角色。氘是氢（H）的一种稳定同位素，它们的化学性质极其相似，但原子质量相差一倍。正是这微小的质量差异，赋予了氘代分子独特的价值。在药物分子中，用氘原子替换特定的氢原子，往往能减缓药物在体内的代谢速度，从而可能延长药效、降低给药剂量或减少毒副作用，这一策略催生了“氘代药物”这一新领域。此外，氘代分子作为质谱分析中的内标物，是精准测量生物样本中药物浓度的“尺子”，在临床研究和药代动力学研究中不可或缺。
然而，为复杂的分子精准地“打上”氘标记，尤其是在分子中特定的位置进行氘代，是一项巨大的挑战。传统的氘代方法往往依赖于强碱来活化氢原子，反应条件剧烈，如同用“大锤”砸“核桃”，难以适用于带有敏感官能团的精密药物分子和聚合物材料。虽然过渡金属催化氢同位素交换技术取得了进展，但它们通常更倾向于氘代芳香环上的氢，对于脂肪链上，特别是酰胺和酯这类常见官能团旁边的氢（α-氢），实现高选择性、高效率的氘代仍是一个世界性难题（图1）。酰胺和酯广泛存在于药物和聚合物（如聚酯）中，但由于其α-氢酸性极弱，在温和条件下选择性活化它们异常困难。开发一种普适、温和且精准的催化氘代技术，成为化学家们迫切想要攻克的目标。
图1. 氘代药物和羰基化合物氘代的实例
2025年10月24日，日本九州大学T. Ohshima、R. Yazaki和名古屋工业大学M. Hayashi团队在Nature Catalysis期刊发表题为“Silicon frustrated Lewis pairs catalyse α-deuteration of amides and esters”的研究论文。该研究巧妙利用硅受阻路易斯酸碱对作为催化剂，成功实现了在近乎中性的温和条件下，对多种酰胺、酯以及商品化聚合物进行高选择性α-位氘代。这项技术如同为分子装上了“精确定位器”，为氘代科学提供了强大而实用的新工具。
图2. 图文总览
02
图文解析
1.灵感迸发：从“受阻”中诞生的高效催化剂
传统的路易斯酸和碱会迅速结合形成稳定的加合物，从而失去催化活性。而“受阻”路易斯对则通过使用空间位阻巨大的酸和碱，使它们无法完全结合，从而保持各自的活性，这种“若即若离”的状态使其能够协同活化小分子。
研究人员设想，能否利用一种硅基路易斯酸（如三异丙基硅三氟甲磺酸盐，TIPSOTf）和一种弱有机碱（如DABCO）组成这样的“受阻对”，来协同活化酰胺/酯的α-位C-H键和氘代试剂。经过优化筛选，他们发现TIPSOTf和DABCO的组合在氘代乙腈（CD3CN）作为氘源和溶剂的体系中，表现极为出色（图3）。
图3. 反应参数对硅催化酰胺氘代的影响
在室温下，该催化体系能够以极高的效率将模型底物转化为α,α-双氘代产物，氘代率高达99%。相比之下，空间位阻较小的三甲基硅类似物（TMSOTf）则因与氘代乙腈发生副反应而效果不佳。这一发现确立了硅受阻路易斯对（TIPSOTf/DABCO）为核心催化体系。
2.强大的底物适用性：挑战复杂药物分子
该催化体系的强大之处在于其惊人的底物普适性。研究团队成功地对数十种结构各异的酰胺和酯类化合物进行了氘代，氘代率平均超过98%（图4和图5）。
（1）酰胺类底物
复杂药物分子：包括抗真菌药酮康唑、抗抑郁药阿立哌唑、安眠药雷美尔通等，都能顺利实现α-氘代，且分子中其他敏感基团（如卤素、醚键、烯烃）均不受影响。
天然产物及衍生物：如亚油酸衍生物、褪黑素、二肽（Gly-Gly）等，也都能高效氘代。
特殊结构酰胺：即使是含有酸性N-H键的仲酰胺、苯胺酰胺，甚至空间位阻巨大的α,α-二取代酰胺，通过调整反应条件也能成功实现氘代。
图4. 催化酰胺α-氘代反应的应用范围
（2）酯类底物
温和性：传统方法需强碱条件，易导致酯水解。而本方法在近乎中性条件下进行，完全避免了水解副反应。即使是极易水解的苯酚酯，也能安然无恙地完成氘代。应用广泛：从简单的乙酸乙酯到复杂的药物分子酯（如消炎痛衍生物、抗病毒药泛昔洛韦），以及内酯（如ε-己内酯），都能高效氘代。
图5. 催化酯α-氘代反应的应用范围
特别值得一提的是，研究人员合成了氘代泛昔洛韦，并通过小鼠肝微粒体实验证明，其代谢稳定性相较于非氘代药物得到了显著提升，直观展示了该方法在改善药物性能方面的巨大应用潜力。
图6. 硅/DABCO催化氘代反应的实用性
3.机理探秘：协同催化的精巧舞蹈
研究人员通过深入的机理研究，描绘出如下精巧的催化循环（图7）：
独立活化：TIPSOTf（路易斯酸）和DABCO（布朗斯特碱）由于空间位阻，并不形成稳定的加合物，而是独立行动。DABCO去攫取酰胺或酯的α-氢，生成一个碳负离子（烯醇负离子等价物）。
硅捕获：TIPSOTf迅速“捕获”这个碳负离子，形成一个硅烯醇醚中间体。
氘代：与此同时，催化体系也会活化氘代乙腈（CD3CN），生成含氘的三氟甲磺酸（TfOD）。TfOD作为氘源，将硅烯醇醚中间体氘代，生成最终产物并再生催化剂。
图7. 硅/DABCO催化氘代的机理研究
关键的证明来自于核磁共振分析：空间位阻较小的TMSOTf会与DABCO紧密结合，失去活性；而TIPSOTf与DABCO的混合物则显示出独立的信号，证实了“受阻”状态的存在。这种“既合作又保持距离”的关系，正是高效催化的关键。
4.颠覆性应用：直接给塑料“打上”氘标记
最具创新性的应用在于聚合物的直接氘代。通常，要获得氘代聚合物，必须首先合成氘代的单体，再重新聚合，步骤繁琐且成本高昂。本研究首次实现了对商品化聚合物的直接、定点氘代。研究人员选取了常见的可生物降解塑料——聚己内酯（PCL）。在温和条件下，使用该催化体系直接对PCL链上每个重复单元的α-位进行氘代，成功获得了氘代率高达99%的PCL-D。
图8. PCL的直接氘代及物理性质的表征
对氘代前后聚合物的热性能分析表明，其热稳定性保持不变（氘代过程没有导致聚合物链的断裂降解），但结晶行为发生了细微变化（分子量变化很小），这为通过氘代来精细调控材料性能提供了可能。这项工作开创了聚合物修饰的新范式。
03
总结
这项研究开发了一种基于硅受阻路易斯酸碱对的高效催化氘代方法。该方法操作简便，底物适用范围广，为化学、药学及材料科学领域快速获取氘代化合物提供了一把强大而通用的“钥匙”。其核心突破在于：
（1）用空间位阻巧妙的硅路易斯酸/碱“受阻对”，实现了在近乎中性条件下对弱酸性C-H键的高效、选择性活化。
（2）反应在室温附近进行，避免了强碱、高温对敏感分子的破坏，兼容性极佳。
（3）功应用于数十种复杂药物分子、天然产物及商品化聚合物的后期氘代，展示了极高的实用价值。
（4）实现了对聚己内酯的直接氘代而不破坏其链结构，为聚合物科学提供了新的研究工具和改性策略。
04
展望：巨人肩上前行
1. 开发手性硅催化剂，尝试实现不对称氘代，以合成手性氘代分子；
2. 探索其他主族元素（如锗、锡）的受阻路易斯对，以期获得新的反应活性和选择性；
3. 探索多相FLPs催化剂是否可以在相似条件下实现氘代；
4. 将这种催化策略应用于其他类型羰基化合物（如酮）甚至其他惰性C-H键的氘代，并探索其在氚代（另一种重要的放射性同位素标记）中的应用潜力。
5. 系统研究氘代对多种聚合物（如聚乳酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯等）的物理、机械及生物降解性能的影响。
文献信息
Y. Koga, I. Fukumoto, K. Masui, T. Tanaka, Y. Naganawa, M. Hayashi, T. Ohshima & R. Yazaki, Silicon frustrated Lewis pairs catalyse α-deuteration of amides and esters, Nature Catalysis, 2025, 8, 1062-1071.
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