在肿瘤治疗领域，脑转移一直是临床重大挑战，主要依赖手术、放疗等局部治疗手段。随着具有中枢神经系统（CNS）活性的药物出现，治疗格局正在改变。近年来，抗体-药物偶联物（ADC）因其能够穿透被局部治疗或肿瘤本身破坏的血脑屏障，逐渐成为研究热点。

在这一背景下，TUXEDO-3试验应运而生，评估了靶向HER3的ADC药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在三类患者中的疗效：伴有活动性脑转移的乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）患者，以及伴有活动性软脑膜癌的实体瘤的患者。近日，其治疗乳腺癌和NSCLC脑转移的队列的研究成果双双登上《柳叶刀-肿瘤学》。

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截图来源：The Lancet Oncology

这是一项国际多中心、单臂、2期临床试验，所有入组的乳腺癌和NSCLC患者均至少接受过一线晚期全身治疗，为新发脑转移或在局部治疗后出现CNS进展。患者每3周接受一次HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉注射。试验主要终点为RANO-BM标准评估颅内缓解率。

HER3-DXd在两个队列中均观察到有意义的颅内活性，均突破了预设的15%颅内缓解率阈值。

  • 在乳腺癌队列中（21例），颅内缓解率为23.8%。缓解情况不受乳腺癌亚型影响，其中3例为未经治疗的脑转移，2例为进展性脑转移。颅内临床获益率和疾病控制率分别为33.3%和61.9%。中位颅内缓解持续时间为6.7个月。

  • 在NSCLC队列中（20例），颅内缓解率达到30.0%。6例缓解者均为非鳞NSCLC，其中2例为未经治疗的脑转移，4例为进展性脑转移，1例携带驱动基因突变（

    KRAS
    G12C）。颅内临床获益率和疾病控制率分别为50%和75%。中位颅内缓解持续时间为2.7个月。

HER3-DXd对颅外病灶也同样有效。

  • 12%的乳腺癌患者和23.5%的NSCLC患者观察到颅外缓解；

  • 29.4%的乳腺癌患者和41.2%的NSCLC患者观察到颅外临床获益；

  • 64.7%的乳腺癌患者和82.4%的NSCLC患者达到颅外疾病控制；

  • 乳腺癌患者和NSCLC患者的中位颅外无进展生存期分别为4.7个月和8.1个月。

TUXEDO-3试验还评估了患者的生活质量和神经认知功能。相当比例的患者在入组时已存在神经症状，但在接受HER3-DXd治疗后，大多数患者的症状保持稳定甚至有所改善，这一结果对患者而言具有重要的临床意义。

安全性方面，在乳腺癌队列和NSCLC队列中分别有29%和40%的患者发生3级及以上治疗相关不良事件。两个队列各有1例（5%）患者因毒性导致治疗永久中止。两个队列均未报告间质性肺病病例，也未报告治疗相关死亡。

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截图来源：The Lancet Oncology

《柳叶刀-肿瘤学》同期评论文章指出，在肺癌队列中，HER3-DXd的活性似乎与是否携带致癌突变基因无关。相比之下，HER3-DXd在经多线治疗（中位数为四线）的乳腺癌患者中表现出更令人鼓舞的活性，支持进一步评估。其次，生物标志物方面，TUXEDO-3试验中未发现HER3蛋白表达与总体缓解率之间存在关联，其他潜在标志物也尚未明确，因此仍需进一步探索如何识别最有可能从HER3-DXd中获益的患者。此外，先进行局部治疗再使用具有CNS活性的全身性药物，理论上可以优化局部和远处脑转移以及全身疾病的控制，未来研究需探索脑转移患者局部和全身治疗的最佳顺序。

TUXEDO-3试验的结果提示，HER3-DXd可能为伴有脑转移的乳腺癌和NSCLC患者提供新的治疗选择。同期评论文章强调，随着众多具有CNS活性的ADC正处于积极研发中，脑转移瘤领域迎来了加速发展的大好机遇，未来需通过更大规模试验来验证这一策略的确切临床获益，更好地推动这一领域向前发展。

题图来源：123RF

参考资料

[1] Rupert Bartsch, et al., (2025). Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in patients with active brain metastases of breast cancer (TUXEDO-3): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00470-X

[2] Thorsten Fuereder, et al., (2025). Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in patients with active brain metastases of non-small-cell lung cancer (TUXEDO-3): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00465-6

[3] Katarzyna J Jerzak, et al., (2025). Systemic therapy for brain metastases: a changing landscape. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00561-3

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