血管衰老会加速全身器官功能的退化，但其关键驱动因素目前仍未得到充分研究。
2025年11月14日，来自浙江大学附属第二医院的研究团队在Advanced Science杂志发表题为“Targeting Endothelial KDM5A to Attenuate Aging and Ameliorate Age-Associated Metabolic Abnormalities”的文章。
该研究发现，随着年龄的增加，血管内皮细胞（VECs）中的赖氨酸特异性去甲基化酶5A （KDM5A）减少。体外实验表明 KDM5A 缺乏会加剧内皮细胞衰老，内皮特异性 KDM5A 敲除小鼠更是表现出寿命缩短和多种衰老表现，而维持 VECs 的 KDM5A 水平可改善代谢异常并延长寿命。
研究人员首先评估了 KDM5 家族（KDM5A/B/C/D）是否随年龄相关的血管衰老而改变，发现只有 KDM5A 在雄性和雌性小鼠的血管内皮细胞中随着年龄增长而显著下降。体外衰老 VEC 模型（复制性衰老和过氧化氢诱导衰老）也表明与年轻血管内皮细胞相比，衰老血管内皮细胞中 KDM5A 表达显著下调，H3K4me3表达显著上调。总之，这些结果表明 KDM5A 在衰老的血管内皮细胞中表达减少。
紧接着，研究人员构建了KDM5A敲低和过表达的 VEC。结果发现，敲低内皮细胞 KDM5A 在两种衰老模型中均会加剧衰老，而过表达 KDM5A 则明显改善衰老。
随后，研究人员构造了内皮细胞 KDM5A 特异性敲除小鼠，发现内皮 KDM5A 特异性敲除后，小鼠寿命明显缩短，年龄相关体重显著增加，并伴随着更高的脂肪量和脂肪与瘦体重比。
进一步研究发现，内皮 KDM5A 缺乏会加重肝脏中与年龄相关的病变，并导致脂肪酸代谢紊乱。从机制上讲，内皮细胞 KDM5A 缺乏通过增强FA结合蛋白4 （FABP4）启动子区域 H3K4me3 的富集，从而导致 FABP4 转录活跃，加剧了衰老相关的脂肪酸（FA）代谢紊乱。
最后，研究人员构建了过表达 KDM5A 的腺病毒并通过尾静脉注射。经过一段时间干预后，发现过表达 KDM5A 会抑制 p16 和 p21 的表达，延长衰老小鼠的寿命并改善其代谢功能。
总而言之，该研究揭示了 KDM5A 在年龄依赖性代谢紊乱中的调节机制，并确定了 KDM5A/FABP4 轴是血管衰老和相关器官功能障碍的潜在治疗靶点。
参考文献：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512657
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