自身免疫性肝炎（ autoimmune hepatitis, AIH）是一种因免疫系统攻击肝细胞而引起的慢性炎症性疾病，其特征包括血清自身抗体阳性、高球蛋白血症和界面性肝炎。目前，临床上常用的标准治疗方案为糖皮质激素联合免疫抑制剂，但存在应答不 佳 、副作用较大等局限。肝细胞死亡是AIH的核心病理表现，而铁死亡（Ferroptosis）作为一种铁依赖、脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在AIH中的作用尚不明确。既往研究显示，免疫调节蛋白A20的基因有害变异与AIH发病密切相关，但A20在AIH中的具体作用机制仍有待阐明。
为探索肝细胞A20在AIH中的功能以及靶向A20治疗AIH的潜力，近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院刘梅教授团队在Gut杂志上发表了题为A20-mediated KEAP1 ubiquitination orchestrates hepatocyte ferroptosis to ameliorate autoimmune hepatitis的研究论文。该研究揭示了A20蛋白通过促进KEAP1的泛素化降解，进而激活NRF2抗氧化通路，抑制肝细胞铁死亡，从而在AIH中发挥肝脏保护作用的新机制。
A20（ 亦 称TNFAIP3）是一种重要的泛素编辑酶，最初被发现为TNF-α诱导表达的基因，能够负向调控NF-kB信号通路，是细胞死亡和炎症反应的关键“刹车”分子。近年来基因分型研究提示，A20基因的有害变异与AIH易感性显著相关，但具体机制未明。本研究通过分析AIH患者及模型小鼠的肝脏样本，发现A20表达显著降低，且与疾病严重程度相关。通过构建肝细胞特异性敲除或过表达A20的小鼠，研究团队证实A20缺失会加重肝脏炎症和纤维化，并促进肝细胞铁死亡；而过表达A20则能缓解AIH的病理损伤。
进一步的机制研究表明，A20能够介导KEAP1蛋白发生K48连接的多聚泛素化降解，从而解除其对NRF2的抑制，促进NRF2的积累与核转位，增强细胞的抗氧化及抗铁死亡能力，最终减轻AIH相关的肝损伤。
此外，研究还发现小分子药物AdipoRon（一种脂联素受体激动剂）可通过诱导A20表达，对AIH发挥保护作用。该A20-KEAP1-NRF2调控轴在人类AIH样本中也得到了验证。上述结果提示，在AIH中A20通过泛素化修饰调控KEAP1-NRF2信号通路，抑制铁死亡，从而减轻肝脏炎症，A20可能成为干预AIH的潜在新靶点。
总之，该研究揭示A20通过调控KEAP1-NRF2通路抑制肝细胞铁死亡的新机制，为理解AIH的发病机制提供了新视角。更重要的是，研究提出靶向A20或KEAP1-NRF2信号通路有望成为AIH的潜在治疗策略，尤其是利用AdipoRon等药物激活A20表达，为临床干预提供了新思路。这一发现不仅对AIH治疗具有重要启示，也可能为其他与铁死亡相关的肝脏疾病研究提供参考。
华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科刘梅教授和雷宇医生为该论文的共同通讯作者。华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科陈雨博士后为论文第一作者。
原文链接 : https://gut.bmj.com/content/early/2025/11/04/gutjnl-2025-336363
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