Nat Commun丨戈宝学团队合作揭示RIOK2介导Caspase-8依赖的细胞焦亡新机制|caspase|介导|免疫性疾病|宿主|戈宝学|活性|细胞焦亡|耶尔森

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性的炎性细胞死亡形式，在宿主抵御病原体感染中发挥着关键作用。耶尔森菌感染巨噬细胞时，其分泌的毒力因子YopJ可以抑制TAK1，解除其下游cFLIP对Caspase-8的抑制作用，促使Caspase-8切割焦亡执行蛋白GSDMD，引发细胞焦亡（Orning 儿et al., 2018; Muendlein., 2020）。然而，这一过程中 Caspase-8 依赖性切割 GSDMD 的上游的空间调控机制尚不完全清楚。

2025年11月17日，同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授、王琳研究员及合作团队在Nature Communications杂志在线发表了题为

RIOK2 kinase regulates the translocation of the FADD–RIPK1–Caspase-8 complex to the ER and the cleavage of Gasdermin D to drive pyroptosis

的研究论文。本研究首次发现RIOK2(Asquith et al., 2019)作为Caspase-8依赖性GSDMD切割的上游关键调控因子，通过激酶活性驱动FADD-RIPK1-Caspase-8复合体从溶酶体向內质网转运，并利用ATP酶活性直接触发Caspase-8GSDMD的切割，揭示了细胞器互作调控GSDMD空间切割的新机制，为抗感染免疫治疗提供了新的潜在靶点。

RIOK2驱动死亡复合体由溶酶体向內质网转运的空间调控新机制

以往研究表明，在耶尔森菌感染或LPS/TAK1抑制剂刺激下，FADD-RIPK1-Caspase-8复合体首先被招募至溶酶体上的Rag-Ragulator复合物平台（Zheng et al., 2021）。本研究发现， RIOK2通过其激酶活性激活肌球蛋白II（Myosin II），驱动溶酶体向內质网的运输，从而将FADD-RIPK1-Caspase-8复合体从溶酶体“搬运”至內质网上（图1）。这一发现首次揭示了细胞器间相互作用（溶酶体-内质网）在空间上调控GSDMD切割的关键作用，阐明了细胞焦亡过程中能量依赖性的精细时空调控。

RIOK2的ATP酶活性直接触发caspase-8切割GSDMD

RIOK2不仅是一个激酶，更是一个关键的ATP酶 (Asquith et al., 2019)。本研究证实，定位于内质网的RIOK2能够直接与FADD相互作用，并促进其与RIPK1、Caspase-8形成功能性复合体。更重要的是，RIOK2的ATP酶活性对于直接激活Caspase-8并切割GSDMD至关重要（图1）。在体外实验中，具有ATP酶活性的RIOK2能直接引发Caspase-8对GSDMD的切割，而RIOK2蛋白的ATP酶活性缺陷的突变体（D246A）则丧失此功能。这揭示了RIOK2是启动caspase-8依赖性焦亡的直接“扳机”。

图1、RIOK2调控细胞焦亡的空间调控机制示意图

RIOK2介导的焦亡通路在宿主防御中的关键作用及其治疗潜力

研究团队通过髓系细胞特异性敲除Riok2的小鼠（mRiok2-/-）模型证实，RIOK2的缺失会显著削弱宿主对耶尔森菌的清除能力，导致小鼠脾脏和肝脏中的细菌载量显著升高。此外，使用高效的RIOK2 ATP酶抑制剂CQ211处理野生型小鼠，同样观察到宿主防御能力的下降，证明了RIOK2的功能对于抗感染免疫不可或缺。该研究不仅阐明了RIOK2在固有免疫中的新功能，也提示通过调控RIOK2活性来干预感染性疾病进程的可能性，为应对耐药菌感染提供了新的潜在治疗靶点。

同济大学附属上海市肺科医院马明童博士后为论文第一作者、同济大学医学院王菲博士、崔鹏飞博士、厦门大学生命科学学院助理教授张荧荧博士为该论文的共同第一作者。同济大学戈宝学教授、王琳研究员为论文的共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65012-7

制版人：十一

参考文献

1. Orning, P. et al. Pathogen blockade of TAK1 triggers caspase-8-dependent cleavage of gasdermin D and cell death.Science 362, 1064–1069 (2018).

2. Muendlein, H. I. et al. cFLIP(L) protects macrophages from LPS-induced pyroptosis via inhibition of complex II formation.Science367, 1379–1384 (2020).

3. Asquith, C. R. M., East, M. P. & Zuercher, W. J. RIOK2: straddling the kinase/ATPase line.Nat. Rev. Drug Discov.18, 574 (2019).

4. Zheng, Z. et al. The Lysosomal Rag-Ragulator Complex Licenses RIPK1 and Caspase-8-mediated Pyroptosis by Yersinia.Science372 (2021).

学术合作组织

（*排名不分先后）