Genome Med丨邹多武/周春华/张尧揭示1型自身免疫性胰腺炎中年龄相关性B细胞的关键致病作用|亚群|免疫性|周春华|张尧|浆细胞|胰腺炎|邹多武

自身免疫性胰腺炎（AIP）是一种由自身免疫反应介导的特殊类型慢性胰腺炎（CP），分为1型和2型两个亚型，其中 1型AIP占比最高，也是IgG4相关疾病（IgG4-RD）的胰腺表现。长期的慢性炎症纤维化反应，会导致患者胰腺出现萎缩钙化，内外分泌功能失调，严重影响生活质量。到目前为止，治疗 AIP 的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂和单抗等，但均存在复发率高，副作用多的局限性，且无法从病因上有效根治。 AIP 受累器官胰腺中紊乱的免疫反应是其发病的核心环节。但是目前对于 AIP 患者胰腺内免疫微环境及细胞间复杂相互作用的认知仍不完整，其与IgG4-RD 、 CP的差异，仍有待进一步探索。

近日,上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武教授团队在 Genome Medicine 期刊上发表题为Single-cell multi-omics analysis revealed the expansion of age-associated B cells in the pancreas of type 1 autoimmune pancreatitis patients的研究论文。该研究构建了 1型自身免疫性胰腺炎胰腺微环境的单细胞病理图谱，发现 IgD 阴性年龄相关性B细胞（ABC）的扩增，并证明了CXCL9 + 巨噬细胞对ABC的趋化和滤泡辅助样T细胞对ABC的激活作用，上述胰腺局部免疫网络的紊乱导致了致病性浆细胞的产生。

研究人员首先利用 1型 AIP患者病变组织的超声内镜穿刺/ 活检样本进行了单细胞转录组测序和免疫受体库测序。结果显示， 1型 AIP患者胰腺中浆细胞和巨噬细胞比例显著上升。且在B细胞的内部亚群中， IgD 阴性ABC 在 1型 AIP胰腺中显著增多，这也在流式实验中得到验证。进一步的拟时序分析和BCR测序表明 IgD 阴性ABC 可分化为分泌IgG的浆细胞。

为进一步分析 IgD 阴性ABC 增多及激活的调控机制，研究人员对其他免疫细胞亚群进行了分析。结果显示，胰腺 CXCL9 + 巨噬细胞在 AIP中同样显著增加，细胞互作分析表明CXCL9 + 巨噬细胞可通过CXCL9-CXCR3轴招募 IgD 阴性ABC，这一结果也在体外趋化实验中得到证实。此外，滤泡辅助样T细胞（ Tfh ）也在AIP胰腺中增加， Nich e Net 分析以及细胞共培养实验证实 Tfh 细胞可通过分泌IL-21 促进 IgD 阴性ABC 的分化成熟。除此以外，空间转录组和多色免疫荧光发现 IgD 阴性ABC与 Tf h 均定位于胰腺三级淋巴结构（TLS）的外周区域。重要的是，这些免疫异常为AIP所特有，在慢性胰腺炎患者的胰腺中并未出现。

综上所述，该研究通过构建 1型 AIP胰腺的单细胞多组学病理图谱，首次明确了导致致病性浆细胞产生的关键免疫细胞亚群 —— 年龄相关性B细胞，解析了 AIP 免疫微环境中的细胞互作网络，强调了 CXCL9 + 巨噬细胞及 Tfh 对年龄相关性B细胞的招募及激活作用，提示靶向上述细胞互作途径在防治 AIP 中的潜在应用前景。