Cell | 王亚秋等揭示全新线粒体氧化驱动的细胞死亡方式-mitoxyperilysis|凋亡|氧化|王亚秋|线粒体|细胞死亡|细胞膜|质膜

细胞代谢稳态对于细胞与机体的生存至关重要，因此在疾病防控中具有核心地位。先天免疫信号的激活常伴随代谢通路的紊乱；糖酵解或氧化磷酸化受损均可触发炎性小体的激活及炎性细胞死亡。这类代谢 - 免疫失衡广泛存在于感染、炎症性疾病以及肿瘤中。在这些情况下，线粒体功能障碍往往随之发生，并导致氧化应激水平升高，而氧化应激是多种细胞死亡形式与疾病发生的重要驱动力。氧化应激不仅参与非裂解性的细胞凋亡，也参与焦亡、程序性坏死、铁死亡和 PANoptosis 等炎性细胞死亡途径，同时也可对蛋白质、脂质和 DNA 等关键细胞成分的氧化损伤。尽管已有研究揭示代谢紊乱、先天免疫与氧化损伤之间的紧密联系，但线粒体功能失衡和氧化应激如何在这类背景下破坏细胞膜完整性、引发细胞死亡仍不清楚。

2025年11月28日，美国 St. Jude Children's Research Hospital王亚秋和Thirumala-Devi Kanneganti团队在Cell发表论文：Innate Immune and Metabolic Signals Induce Mitochondria-Dependent Membrane Lysis via Mitoxyperiosis。该研究发现了一种由先天免疫信号与代谢破坏( innate immune activation and metabolic disruption,IIAMD)共同诱导的全新裂解性细胞死亡机制，该死亡独立于细胞凋亡，也不同于已报道的细胞焦亡、程序性坏死、PANoptosis、铁死亡及氧死亡（Oxeiptosis ）。研究发现在 IIAMD 条件下，受到 B AX/BAK1/BID 介导氧化应激的线粒体会与细胞质膜保持持续接触，从而引发局部的氧化性膜损伤，作者将这一早期损伤过程命名为mitoxyperiosis。随后发生的膜裂解及细胞死亡过程则被命名为mitoxyperilysis。进一步机制研究揭示，mTORC2是这一细胞死亡途径的调控因子。抑制 mTOR 可以恢复细胞骨架动力学，促进片足（ lamellipodia ）重新收缩，使线粒体从质膜边缘撤离，从而保护膜完整性。在小鼠肿瘤模型中，诱导该通路可通过 mTOR 依赖性机制显著促进肿瘤缩小。

作者首先发现， IIAMD 条件可以强力诱导炎性细胞死亡。单独的碳源饥饿或免疫刺激均不足以致死，但两者协同会触发巨噬细胞膜裂解、 LDH/HMGB1 释放，并激活 NLRP3 炎性小体及不依赖 GSDMD的 IL-1β 、 IL-18 分泌。补充碳源可阻断死亡，而缺失各自配体的 TLR 或 MyD88 则显著保护细胞，揭示 IIAMD 依赖 TLR-MyD88 信号驱动炎性裂解性死亡。进一步研究排除了凋亡，焦亡，程序性坏死，铁死亡等一系列已知死亡通路，代谢组学显示 I IAMD 会显著消耗谷胱甘肽（GSH）并诱导强烈氧化应激，抗氧化剂 NAC 可显著降低氧化应激并阻断死亡，证实氧化应激是关键驱动因素。为了探究氧化应激究竟如何导致细胞死亡（细胞膜损伤），作者应用活细胞成像观察到在 IIAMD 条件下，氧化损伤的线粒体会长期贴附质膜，导致质膜局部氧化损伤，最终引发膜破裂和细胞裂解。

作者进一步发现 IIAMD 触发的线粒体氧化驱动裂解性细胞死亡（ mitoxyperilysis ）由 mTORC2，而非 mTORC1 调控。 RNA-seq 显示 mTOR 通路在 IIAMD 条件下显著上调，小分子筛选表明 mTOR C1/2 激酶抑制剂能阻断细胞死亡；进一步敲降分析确认 Rictor（mTORC2 组分）是该死亡途径的关键因子，而 Rptor （ mTORC1 ）并不参与。机制研究表明， mTOR 的抑制并不会降低氧化应激水平，而会活化细胞骨架与片足（lamellipodia）活动，从而形成质膜对线粒体的 “ 推离 ” 过程，使氧化损伤的线粒体无法长期贴附质膜，从而保护细胞膜完整性。片足与细胞膜动态由 RhoA 等 Rho-GTPases 控制，而 IIAMD 明显降低 RhoA 活性； mTOR 抑制则部分恢复该活性。高分辨 tauSTED 成像显示，在 LPS + CS 条件下，线粒体紧贴细胞边缘且几乎无 F-actin 包覆；但加入 Torin-1 后，细胞生成富含致密 F-actin 的片足，将突出膜外的线粒体 “ 围住 ” 。 mTOR 是允许线粒体 - 膜异常接触并驱动 mitoxyperilysis 的核心开关。

IIAMD 不仅在体外诱导 mitoxyperilysis ，也会在体内驱动炎性组织损伤与死亡。小鼠在禁食条件下接受 LPS 刺激会出现更高的死亡率与肝损伤，而抑制 mTOR 显著降低死亡率，提示 mTOR 依赖的 mitoxyperilysis 是 IIAMD 致死的核心机制。值得注意的是，禁食可使 Gsdmd ⁻ / ⁻ 小鼠重新变得对 LPS 致死敏感，说明该途径可以独立于经典的 GSDMD 依赖性细胞焦亡而发生。在肿瘤模型中，体内共刺激（肿瘤内低剂量 LPS 注射 + 禁食）显著降低瘤内葡萄糖和 TCA 代谢物水平，并诱导肿瘤缩小和大片坏死，而抑制 mTOR 或敲除 Rictor 均削弱治疗效果。进一步检测发现 RhoA 活性下降及膜邻近线粒体损伤，与体外的 mitoxyperiosis 特征吻合。上述结果表明， mitoxyperilysis可以作为潜在策略用来杀伤肿瘤细胞。

综上所述，作者定义了一种全新的细胞死亡模式——mitoxyperilysis。在先天免疫激活与代谢破坏（IIAMD）条件下，线粒体在mTOR 的许可作用下长期贴附质膜，导致接触点局部氧化损伤累积，最终引发膜破裂与细胞裂解。mTOR 抑制可恢复片足活动，将线粒体从膜边缘 “ 推离 ” 并保护膜完整性。氧化应激会出现在很多的生理条件下，这项研究首次揭示了氧化应激的空间调控在细胞死亡中的重要性。这种新的死亡方式也可被利用于肿瘤治疗。事实上，细菌内毒素注射（例如饱受争议的 Coley’s toxin ）和禁食疗法均已分别应用在了癌症治疗上，但是效果并不理想，这项研究提出了将两者的结合的可能。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01251-6

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