精神分裂症（ Schizophrenia, SZ ）是一种复杂的多基因遗传病，基于大规模 队列的 全基因组关联研究（ GWAS ）已发现众多与 SZ 相关的易感 基因座 和风险变异 ，这些遗传变异显著富集非编码区如增强子等，通过调控基因表达影响 SZ 易感性。然而， 大多数 后 GWAS 研究仅关注 SNPs 两个等位基因与表型关联 的差异 ，却未阐明增强子 自身 与 SZ 之间的内在联系。近年来一个重要发现是：当增强子被激活时，它自身也会被转录，产生一类重要的非编码 RNA ， 被 称之为增强子 RNA （ enhancer RNA, eRNA ）。 e RNA 不仅 作为增强子活性的标志物，在基因 表达 调控中 也 扮演着日益重要的角色，但其在精神疾病中的具体作用机制尚不明确。
近日， 南方医科大学王忠局副研究员 （高州市人民医院在站博士后） 、赵存友教授和熊符教授团队在 Molecular Psychiatry 上发表了题为
Mendelian randomization facilitates identification of schizophrenia risk enhancer RNAs的最新研究成果。该研究通过构建大规模增强子RNA表达数量性状位点（ eQTL ）图谱，并结合孟德尔随机化分析，揭示了增强子RNASZ发病风险中的因果作用及其调控机制
研究团队基于 BrainSeq 项目 的 456 例人脑背外侧前额叶皮层样本，构建了 71,022 个 转录非编码增强子（ TNE ） 的 eQTL 图谱 ，进一步的分析结果 提示这些 TNE eQTL 在 SZ 发病中具有重要功能 。
通过整合 SZ- GWAS 数据与 TNE eQTL 数据，利用孟德尔随机化方法 （ Summary-data-based Mendelian Randomization, SMR ） ，共鉴定出 61 个与 SZ 风险相关的 TNEs 。进一步分析发现，其中 19 个 TNEs 在差异表达 （ D ifferential expression, DE ） 分析中也显著，但 其效应方向与 SMR 结果相反，提示表型与基因型对 TNE 表达的贡献存在独立性 。
研究人员进一步推测非遗传性因素 如转录因子 可能影响了 TNEs 在 SZ 中的表达，从而 导致 DE 结果与 SMR 数据存在不一致。 针对 DE 与 SMR 效应值方向相反的 TNE s 进行 motif 富集分析，发现 ZNF135 、 ZNF460 和 ZNF384 存在显著富集 ， 其中， ZNF135 在 SZ 患者中的表达水平较对照组显著下调 。此外， GWAS 结果显示 ZNF135 基因附近 存在 SZ 相关的 亚 显著位点 ，并且 SZ- GWAS 与 ZNF135- eQTL 效应量呈负相关 ，与 DE 结果相符。 ZNF135 是转录抑制因子，其负相关基因显著富集在突触相关通路中。此外，相比于不包含 ZNF135 motif 的 TNEs ，包含 motif 的 TNEs 与 ZNF135 的表达总体更偏向负相关，提示 转录抑制因子 ZNF135 在 SZ 患者中 的 表达下调， 解除 其 对 靶向的 TNEs 的转录抑制作用 。
为明确 TNE 对于 SZ 风险的影响，研究人员筛选获得位于 RGS6 内含子区的 TNE （ RGS6e ）作为示例进行研究。 SMR 结果表明， RGS6e 表达升高可显著降低 SZ 风险，与 此不同的是， DE 结果 显示 RGS6e 在 SZ 患者中的表达水平显著升高。 细胞 实验表明， RGS6e 过表达可促进 SK-N-SH 细胞的神经元分化，上调神经系 统相关基因表达，从而降低 SZ 风险，与 SMR 结果一致 。
该研究构建了人脑增强子 RNA 的 eQTL 图谱，通过 SMR 分析 整合 SZ-GWAS 数据， 揭示了增强子 RNA 在 SZ 风险中的因果作用 ，并获得与增强子 RNA 差异表达相反的结果 。 该研究发现 ZNF135 作为关键转录抑制因子 ，对 TNE 表达的影响可能是导致 SMR 与 DE 结果相反的原因之一。此外，该研究以 RGS6e 为示例基因，通过细胞实验支持了 SMR 结果，强调了基于增强子 RNA 的 eQTL 数据与 GWAS 数据结合推断其疾病风险的重要性。 增强子 RNA eQTL 数据 未来 或 可应用于其他精神或神经退行性疾病的研究，为解析非编码调控元件在疾病中的作 用提供了重要工具。
该研究 主要 在 高州市人民医院、南方医科大学 基础医学院医学遗传学教研室 以及 粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心完成。 赵存友教授课题组 博士毕业生 叶林燕 、 倪超颖 为本论文共同第一作者， 王忠局 副研究员 、 赵存友 教授和 熊 符 教授为共同通讯作者。
原文链接： https://www.nature.com/articles/s41380-025-03358-6
制版人：十一
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