当前，大多数化工过程依赖不可再生资源，并对环境与人类健康产生负面影响。广泛用于塑料生产的双酚A（BPA）已被证实能够激活雌激素受体，对健康和环境造成多种危害，其使用也受到日益严格的监管。因此，欧盟委员会推出了“安全与可持续设计”（SSbD）框架，旨在引导学术界和产业界开发更安全、可持续的化学产品和材料，其中降低内分泌干扰效应是关键目标之一。
近日，瑞典皇家理工学院Helena Lundberg教授、Minna Hakkarainen教授和斯德哥尔摩大学Ulf Norinder教授、Oskar Karlsson教授合作展示了一项遵循SSbD框架的多学科工作。研究人员通过整合计算毒理学、绿色合成与体外评估，从可再生木质素原料出发，成功发现并合成了一种非雌激素活性的双酚类似物——双愈创木酚F，并将其应用于制备具有优异热稳定性和柔韧性的聚酯材料。这项研究为发现可再生且安全的双酚替代品提供了高效的工作流程。相关论文以“Safe-and-sustainable-by-design approach to polyesters from non-oestrogenic bisphenols”为题，发表在Nature Sustainability上。
研究团队首先着眼于寻找BPA的安全替代品。受先前研究启发，他们系统评估了一个包含172种甲氧基化双酚候选物的虚拟库。利用基于大量化合物数据训练的计算机模型，研究人员预测了这些候选物激活或抑制雌激素受体α的活性，从中筛选出20个预测活性较低且易于通过绿色路线合成的潜在目标分子进行后续实验。这些双酚结构主要基于苯酚、愈创木酚和紫丁香酚等可从木质素中获得的可再生平台分子。
图1 | 面向非雌激素双酚聚合物的SSbD工作流程示意图。 图示展示了本研究采用的多步骤集成方法：从生物基原料化学品出发，经历计算机毒理学预测、绿色合成，再到体外毒理学评估，最终导向聚合物材料。
确定了目标分子后，研究采用两种催化路线进行合成。对于桥连亚甲基上取代基较少的双酚，他们优化了以铪基催化剂为核心的温和脱水芳基化方法，使用了可再生的2-甲基四氢呋喃作为溶剂，反应条件接近室温且仅副产水，体现了绿色化学原则。对于其他结构，则采用了更传统的布朗斯特酸催化方法。最终，他们成功合成了包括多种区域异构体在内的目标双酚化合物，并验证了铪催化剂的可循环使用性。
图2 | 双酚候选物库。 a. 用于计算机模拟评估的双酚候选物结构概览，包括164种亚甲基桥连和8种乙烯基桥连的候选物。 b. 计算机模拟评估结果，以符合预测P值表示各候选物的雌激素受体α激动剂和拮抗剂活性。图中标出了帕累托最优前沿。 c. 所选双酚候选物的合成路线。条件A用于合成桥连碳上取代基较少的双酚；条件B用于合成桥连碳上取代基较多的双酚。 d. 为体外评估而合成的双酚候选物范围及其产率。部分产物以区域异构体混合物形式获得。
接下来，团队通过两种体外细胞实验（MCF-7细胞增殖实验和VM7Luc4E2报告基因实验）评估了合成双酚的内分泌干扰活性。结果表明，绝大多数双酚的雌激素活性远低于BPA。其中，三种双酚——p,p‘-3、p,p’-5和m,p‘-5——在两种实验中均未显示任何雌激素活性。计算机模型的预测结果与体外实验数据高度吻合，验证了计算工具在此类化合物早期筛选中的可靠性。
图3 | 合成双酚候选物的内分泌干扰活性评估。 a. 综合MCF-7细胞增殖实验和VM7Luc4E2报告基因实验数据，展示所有合成双酚的雌激素活性概览。 b. 通过VM7Luc4E2报告基因实验测定的选定双酚异构体的雌激素活性，以相对于E2的最大相对效应百分比表示。虚线以上（20%）被认为具有显著活性。 c. 所有评估双酚候选物的计算机预测雌激素活性与体外测定活性的比较。大多数化合物的预测与实验结果一致。
在毒性评估的基础上，研究人员选择了合成产率较高且无雌激素活性的双酚p,p‘-3（及其区域异构体混合物）进行聚合物应用探索。为了将其引入更易循环和可持续的聚酯体系，他们首先将双酚与碳酸乙烯酯反应，转化为反应性更高的双二醇醚单体。随后，该单体与潜在生物基的脂肪族二酯——丁二酸二甲酯进行聚合，成功制备了聚酯材料（3-G-DMS）。作为对比，也用BPA制备了类似的聚酯（BPA-G-DMS）。
对两种聚酯的性能测试显示，基于双酚3的聚酯具有更高的分子量和更低的玻璃化转变温度，表明其链结构更柔韧。力学测试证实，3-G-DMS的弹性模量更低、断裂伸长率更高，即材料更柔软、延展性更好。同时，两种聚酯都表现出良好的热稳定性，起始分解温度在345–370°C之间。与目前商业化的生物基可降解聚酯（如聚乳酸）相比，3-G-DMS在柔韧性和热稳定性之间取得了更好的平衡，其力学性能与常见的可降解脂肪族-芳香族共聚酯PBAT相当。
图4 | 双酚基聚合物的合成及其性能评价。 a. 单体（BPA-G和3-G）及聚酯（BPA-G-DMS和3-G-DMS）合成的总反应示意图。 b. 合成聚合物的热重分析、动态力学分析和应力-应变分析结果，对比展示了两种聚酯的热性能、玻璃化转变温度及力学性能差异。
这项研究通过实践SSbD框架，成功将一种非雌激素且源自可再生资源的双酚单体转化为具有实用潜力的高性能聚酯材料。该工作流程有效降低了早期研发阶段的合成负担和化学暴露风险，并通过计算与实验的结合确保了产品的安全性。未来，通过共聚单体选择、结构-性能关系深入研究、以及材料全生命周期评估和降解产物毒性测试，将能进一步优化并验证这类新型可持续聚酯的环境表现与应用前景，为推动绿色化学品设计提供了可复制的范式。
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