突破性水凝胶疗法为男性生育力下降带来新希望
男性生育力下降已成为全球性的健康挑战，精子质量下滑——表现为数量少、形态异常或活力不足——与多种因素有关，包括环境内分泌干扰物、不良生活习惯、疾病以及遗传倾向。这不仅导致自然受孕率降低，还与胚胎非整倍体及早期妊娠丢失风险增加相关。目前，临床缺乏能够有效逆转或实质性修复精子质量的特异性靶向生物制剂，传统治疗如生活方式干预、经验性药物或手术联合辅助生殖技术，效果因人而异，存在显著局限性。
近日，复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士提出了一种名为“Hydrogel-mEVs-SKAP2”的新型生物治疗产品，为男性弱畸精子症提供了首个靶向修复策略。该产品利用牛奶来源的细胞外囊泡作为天然载体，装载功能性的SKAP2蛋白，并嵌入由羧甲基纤维素和海藻糖组成的水凝胶中，制成可局部涂抹于睾丸的外用制剂。研究表明，该制剂能有效穿透皮肤屏障，靶向递送至受损精子，显著改善其运动能力和形态，为家庭生殖健康管理及辅助生殖前干预提供了便捷高效的临床解决方案。相关论文以" Hydrogel-mEVs-SKAP2：A promising biotherapeutic product for male fertility decline "为题，发表在国产顶刊 The Innovation，该文章第一作者为陆军军医大学张光辉教授，上海第一妇婴保健院孙宽主管技师，复旦大学附属妇产科医院硕士周嘉茗，深圳妇幼保健院林仙华主任；通讯作者为黄荷凤院士，陆军军医大学曹佳教授，重庆医科大学任静朝副教授，复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院张晨研究员。
研究团队首先构建了基于脂质囊泡的递送系统。他们将SKAP2基因片段导入载体，表达并纯化出目标蛋白，随后通过超声波处理将其装载入牛奶来源的细胞外囊泡中。最终，将这些装载了SKAP2的囊泡与含有4%海藻糖和2%羧甲基纤维素的水凝胶基质混合，制成了可局部应用的外用制剂。透射电镜图像显示，装载后的囊泡内腔电子密度显著增加，充满了颗粒状的高电子密度核心。
为了验证其疗效，研究人员建立了四种不同的精子功能损伤模型：重金属铅暴露、有机内分泌干扰物邻苯二甲酸二丁酯暴露、热处理以及自然衰老。在局部涂抹mEVs-SKAP2水凝胶一个月后，各模型组小鼠的精子功能均得到显著改善。具体数据显示，在铅暴露模型中，治疗组的精子前向运动力较单纯暴露组显著提升；在DBP暴露模型中，不仅前向运动力，精子总运动力及超活化率也得到明显修复。在热处理和衰老模型中，治疗同样有效提升了精子的超活化率及相关运动参数。
图1.（A）mEVs-SKAP2水凝胶在不同暴露模型中的应用示意图。 （B）mEVs-SKAP2在睾丸中的透皮吸收荧光图像。 （C）透射电镜显示的mEVs-SKAP2形貌。 （D）修复铅暴露导致的精子前向运动力下降。 （E）修复铅暴露导致的精子总运动力下降。 （F）修复铅暴露导致的精子超活化率下降。 （G）修复DBP暴露导致的精子前向运动力下降。 （H）修复DBP暴露导致的精子总运动力下降。 （I）修复DBP暴露导致的精子超活化率下降。 （J）修复热处理暴露导致的精子前向运动力下降。 （K）修复热处理暴露导致的精子总运动力下降。 （L）修复热处理暴露导致的精子超活化率下降。 （M）修复老龄小鼠的精子前向运动力下降。 （N）修复老龄小鼠的精子总运动力下降。 （O）修复老龄小鼠的精子超活化率下降。 （P）修复弱畸精子症患者的精子前向运动力下降。 （Q）修复弱畸精子症患者的精子总运动力下降。
研究进一步在临床样本中验证了该技术的潜力。团队收集了来自中国三个城市16名弱精子症志愿者的精液样本，进行体外共孵育实验。结果显示，与空白对照组及空载体组相比，经mEVs-SKAP2处理后的精子，其前向运动力和总运动力均有统计学意义上的显著提高，证明了该制剂对人类精子同样具有修复作用。
尽管该水凝胶制剂前景广阔，但研究者也指出，其效果可能受到严重睾丸炎症、应用部位皮肤屏障严重受损、长期大剂量暴露于有害物质或同时使用损害生殖功能的药物等因素影响。对于前向运动力严重低下（如低于5%）的个体，疗效可能有限。
总之，mEVs-SKAP2水凝胶的局部应用为弱畸精子症患者提供了一种能够修复多种病因所致精子活力下降的新型靶向治疗选择。它有望通过提升精子质量，优化自然受孕与辅助生殖的成功率，突破传统经验性治疗的局限，为男性生殖健康管理开辟了新路径。
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