JCB丨葛亮、张敏联合揭示TMED家族介导非经典分泌的重要机理|介导|张敏(演员)|细胞|葛亮|蛋白

蛋白质分泌是一种进化上十分保守的细胞间通讯机制，关于信号肽导向的经典蛋白分泌已有深入的研究 , 其关键内容已经被写入细胞生物学教科书。但在经典分泌途径被鉴定的三十多年后，研究人员才开始逐步认识到多种不具有信号肽的蛋白可通过不依赖内质网 - 高尔基体经典膜泡运输系统的方式释放到细胞外，统称为非经典蛋白分泌（ Unconventional Protein Secretion,UcPS）。这些非经典分泌货物参与发育、代谢以及炎症反应等多种生物学过程，与癌症、神经退行性疾病等多种人类重大疾病的发生发展密切相关。因此，揭示蛋白非经典分泌的分子机制具有重要的生理和病理价值。

非经典分泌途径主要包括膜泡运输和非膜泡运输（直接穿越细胞质膜）两大类。在膜泡运输介导的非经典分泌中，蛋白货物是如何选择性进入细胞内膜泡载体的这一关键科学问题仍不清晰。清华大学葛亮和张敏课题组前期鉴定到了一个定位于内质网-高尔基体中间体（ ER-Golgi intermediate compartment,ERGIC）上的跨膜蛋白TMED10能够介导多种非经典分泌货物跨膜转运进入 ERGIC 腔内，从而起始其分泌过程，该通路被命名为THU（ T MED10-c h anneled U cPS ）。 THU 通路在维护肠道稳态、神经稳态和肿瘤免疫中发挥着重要作用。但是在细胞外存在着上千种非经典分泌货物， T HU 通路是如何实现这么多货物在不同生理和病理状态下的选择性调控的是一个亟待解决的关键问题。

2025年12月9日，清华大学生命科学学院葛亮课题组和药学院张敏课题组在 Journal of Cell Biology 期刊上发表了题为

TMEDs Mediate Versatile Cargo Transport in Vesicle-dependent Unconventional Secretion

的研究论文。该研究发现 TMED 蛋白家族的多个成员可以选择性调控货物的跨膜运输和非经典分泌，并揭示了寡聚化状态的动态转换是 TMED 家族介导非经典分泌的重要机理。

研究团队首先发现 TMED 蛋白家族的多个成员都具有介导非经典分泌的活性，随后通过大规模的高精度分泌组学分析发现不同TMED蛋白对于不同货物具有特异的选择性。TMED 家族成员能够直接在体外和体内介导非经典分泌货物跨膜转运进入囊泡，这一过程发生于内膜体 ERGIC 上。进一步地，研究人员发现 TMED 蛋白的胞质侧结构域（ cytoplasmic tail, CT ）可以选择性地结合细胞质内的非经典分泌货物，从而介导其选择性地跨膜转运，这一选择性识别 — 选择性跨膜转运 — 选择性分泌是 TMED 家族货物选择性的关键机理（图1）。

图 1 TMED 家族选择性调控蛋白非经典分泌

TMED 家族可以分成四个亚家族，之前的研究揭示 TMED 四个亚家族的各一个成员在细胞内可以形成异源四聚体，这对于其自身的稳定性和 GPI 锚定蛋白从内质网输出至关重要。然而， TMED 蛋白在非经典分泌中以同源多聚体发挥功能，这意味着 TMED 蛋白存在着重要的寡聚化动态转换机制从而实现不同的生物学功能。研究人员通过多种方法揭示了亚细胞定位直接调控 TMED 蛋白寡聚化转换从而适应其功能转变，在内质网 TMED 蛋白倾向于形成异源四聚体从而介导特定蛋白（如： GPI 锚定蛋白）的经典运输，而在 ERGIC 上， TMED 蛋白受到 ERGIC 多种特异因子的协同调控，更倾向于形成由非经典货物诱导并稳定的同源寡聚体从而实现货物跨膜转运的功能。这一机制确保了 TMED 蛋白转运机器的形成和开放只能在特定亚细胞结构和非经典分泌货物存在的条件下，有效避免了对细胞稳态的不利影响（图2）。

图 2 亚细胞定位调控 TMED 蛋白的寡聚化动态转换以适应不同的生物学功能

综上所述，该工作发现了 TMED 家族的多个成员可以选择性调控非经典分泌货物的跨膜运输和释放，为细胞内上千种非经典分泌货物在不同生理和病理条件下的选择性释放提供了新的见解。通过这一研究， THU 通路的定义可以进一步扩展成为 TMDE 家族介导的非经典分泌（ T MEDs-c h anneled U cPS ）。此外，该研究还揭示了 TMED 蛋白在不同亚细胞定位的寡聚化和功能转换机理，诠释了 TMED 蛋白的动态性和多功能性。

清华大学生命科学学院博士生郑健飞（现为清华大学博士后）和王浩栋（现为康奈尔大学医学院博士后）为本文的共同第一作者。清华大学生命科学学院葛亮副教授和清华大学药学院张敏副教授为本文的共同通讯作者。此外，清华大学生命科学学院博士后孙瑜昕和清华大学生命科学学院邓海腾教授为本研究提供了大力支持，清华大学药学院博士生常沛、邓星、朱琳、彭东，药学院博士后张李京尧，北京大学博士生朱康凌为本研究提供了重要帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202503075

制版人：十一

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