Nat Neurosci丨吴倩揭示人类与食蟹猴前额叶皮层出生后发育特点和关键差异|前额叶|吴倩(演员)|皮层|神经元|细胞|胶质|食蟹猕猴

前额叶皮层（ Prefrontal Cortex,PFC）位于大脑皮层最前端，是进化上出现最晚、发育历程最长的脑区，也是中枢神经系统的最高级调控中心，被视为人类卓越认知能力的结构基础。前额叶皮层的发育从胚胎期延续至出生后，依赖于精确的时空特异性基因表达与调控网络，其发育异常与自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍、精神分裂症等多种神经精神疾病密切相关。因此，系统解析人类与非人灵长类动物前额叶皮层的发育过程及其差异，对理解高级认知功能的形成及相关疾病的机制具有重要意义。王晓群团队前期研究已深入揭示了人类胚胎期前额叶皮层的发育机制，包括兴奋性与抑制性神经元前体细胞的多样性、兴奋性神经元的双峰式发育规律，以及大脑皮层沟回形成的分子调控机制（ 2018 Nature ， 2021 Science,2017 Cell Stem Cell ， 2018 Cell Research ， 2023 Cell Stem Cell,2024 Cell Reports ）。然而，上述研究主要聚焦于出生前发育阶段，对出生后至成年这一关键时期的系统认知仍较为缺乏。

北京师范大学 IDG/ 麦戈文脑科学研究院吴倩教授长期关注出生后发育， 2025 年 12 月 11 日，吴倩教授团队及合作者在 Nature Neuroscience 上发表文章 “Single-cell spatiotemporal transcriptomic and chromatin accessibility profiling in developing postnatal human and macaque prefrontal cortex” ，系统揭示了灵长类动物前额叶皮层在出生后发育过程中细胞类型与基因调控的保守性与物种特异性，阐明了人类前额叶皮层在漫长而精细的成熟过程中神经元与胶质细胞协同发育的独特机制，为深入理解人类高级认知功能的进化及神经/精神疾病的易感性提供了新的视角，具有重要的科学价值。

首先，研究团队发现人类前额叶皮层在出生时的成熟度低于食蟹猴，而食蟹猴在 2 岁左右已达到转录组稳定状态，相当于人类 18 岁时的水平。这表明尽管人类与食蟹猴在遗传上高度相似，但人类前额叶皮层经历了更为漫长的出生后发育期和持续的转录组动态变化，表明人类具有更长的学习与经验依赖型神经可塑性时间窗口。研究进一步分析了人类前额叶皮层发育的关键时间窗口：婴儿期（ 0–1 岁）突触发生达到高峰，随后在幼儿期至儿童早期（ 1–5 岁）神经元进行大规模的突触修剪和程序性细胞死亡，并在学龄前期至学龄期（ 4–11 岁）持续完成神经环路的精细化连接与逐步成熟。与食蟹猴相比，人类单个神经元的突触蛋白密度更高，且突触相关蛋白随年龄下降的趋势更为显著，这与人类更持久的突触修剪过程相一致。

研究人员通过分析神经元亚型在出生后的基因表达、数量变化及空间分布特征，发现人类具有特有的或富集的神经元亚型，有些仅存在于发育早期并表达与细胞迁移或认知相关的基因。此外，人类皮层第 2/3 层与第 5/6 层神经元在出生后经历长时间的空间位置调整，最终形成精细的亚层分布格局，而这些特征在食蟹猴中并未观察到。同时，神经递质受体的表达在发育过程中表现出明显的细胞类型与空间特异性，且具有显著的物种偏好差异。

相比于猕猴，研究人员发现人类前额叶皮层的胶质细胞增殖能力更强，在出生后保留了更高比例的星形胶质细胞祖细胞，并鉴定出 CD44 与 IGFBP5 为调控该过程的关键因子，其敲低可显著抑制白质中星形胶质细胞的生成。细胞互作分析表明，星形胶质细胞通过不同的配体 - 受体模块与特定类型的神经元互作，在突触修剪、神经元迁移及环路形成等过程中发挥重要调控作用。此外，人类少突胶质细胞的髓鞘化进程显著延长，其前体细胞的增殖状态可持续至成年期，为神经环路功能的长期优化提供了基础。

最后，通过整合转录因子调控网络与神经精神疾病风险基因的分析，研究发现 CUT 家族（如 CUX1 、 CUX2 ）和 FORK 家族（如 FOXP1 、 FOXP2 ）转录因子在人类特定皮层神经元层中特异性表达，这些基因的突变已知与自闭症谱系障碍、精神分裂症及语言障碍相关。功能实验表明，敲低这些转录因子会损害神经元树突的形态复杂性，为揭示这些转录因子在神经精神疾病发生发展中的作用提供了新的实验依据，也为理解疾病在特定细胞类型与发育窗口的易感性奠定了基础。

综上所述，本研究系统揭示了人类与食蟹猴前额叶皮层出生后发育的规律与差异，从细胞与基因水平阐释了神经元与胶质细胞协同发育及功能实现的关键时间窗口与调控机制。研究结果表明，人类前额叶皮层在出生后经历了更为漫长且精细的发育过程，这不仅为高级认知功能的出现提供了基础，也可能同时增加了某些神经 / 精神疾病的易感性。该成果为推动脑发育与进化、精神疾病机制与脑模拟研究进入更高精度的 “ 细胞 — 时空 — 调控 ” 新时代奠定了基础。

本研究论文通讯作者为北京师范大学吴倩教授和钟穗娟研究员，以及北京大学第一医院蔡立新教授；论文第一作者为北京师范大学吴倩课题组在读博士生张季瑶、李马宇卿，中国科学院生物物理所王梦迪博士，以及北京大学第一医院孙宇博士。

https://www.nature.com/articles/s41593-025-02150-7

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