2025年11月，复旦大学上海医学院雷群英团队在Nature杂志发表题为Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy的研究论文，首次揭示胞质乙酰辅酶A（AcCoA）作为信号代谢物，通过受体NLRX1调控线粒体自噬的新机制。
从表型上，短期禁食或抑制ACLY、SLC25A1等AcCoA合成相关酶，导致胞质AcCoA水平下降，从而触发线粒体自噬，确定AcCoA是调控线粒体自噬的关键信号分子。选好表型再定基因！通过全基因组CRISPR筛选，结合基因本体富集分析，锁定NLRX1为关键受体；结合体内外敲除/回补实验证实NLRX1是AcCoA调控线粒体自噬的必需分子；结构生物学与分子对接揭示AcCoA与NLRX1-LRR结构域的直接结合机制。最后引药入疾，突出转化。
这项研究从代谢感知角度，首次建立“胞质AcCoA → NLRX1受体 → 线粒体自噬”的信号轴，揭示了营养代谢调控细胞状态的新途径，也为克服KRAS抑制剂耐药提供新的代谢干预靶点。整体研究逻辑严密、方法系统，从现象到机制、从基础到临床，干湿结合。这项研究的切入点很巧妙，从代谢入手，然后结合肿瘤代谢，引药入疾。
肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，即使氧供应充分，肿瘤细胞也主要是以无氧糖酵解获取能量，还可夺取正常组织的蛋白分解产物，合成肿瘤本身所需要的蛋白，并通过增加脂肪代谢供能。在肿瘤微环境中，免疫处于抑制状态，改善肿瘤微环境，结合免疫检查点抑制剂或许是未来的热点研究方向之一。数年前，我们就跟大家分享过综述Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy，今天再跟果友一起做个复习。
图1. 肿瘤微环境与免疫细胞代谢。 肿瘤微环境通常有营养竞争、低pH、缺氧和代谢物积累等特点。这会导致免疫细胞的免疫抑制或耐受表型，并促使免疫细胞更多依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化来满足能量代谢需要。此外，肿瘤微环境会加速效应 T 细胞耗竭，增加免疫细胞的免疫检查点表达，促进Treg、M2样及MDSCs的分化和积累，诱导产生独特的髓系细胞亚群，称为肿瘤相关树突状细胞 (TADCs)和肿瘤相关中性粒细胞 (TANs)，这些细胞尚未被完全确定，但被认为具有抑制或耐受表型。MDSCs，骨髓源性树突状细胞。
图2.葡萄糖代谢途径中的潜在治疗靶点。(A) 免疫检查点受体表达的增加往往是肿瘤微环境中的低糖、弱酸性或低乳酸造成的，这些免疫检查点受体的参与导致糖酵解减少和线粒体脂肪酸 β-氧化增加这些表型特征。免疫检查点阻滞剂治疗可以恢复糖酵解，从而协助免疫细胞发挥抗肿瘤功能。(B) 肿瘤微环境中乳酸积累通过M2巨噬细胞极化、MDSC浸润、Treg存活、抑制 T 效应功能促进免疫抑制细胞。通过抑制乳酸生成酶LDH、抑制乳酸转运蛋白MCT1/4（单羧酸转运蛋白）或中和乳酸诱导的酸性来减少乳酸积累的策略已被证明在抗肿瘤免疫细胞方面是有效的。
图3. 改变肿瘤微环境内氨基酸代谢的有效策略。特定 T 细胞亚群依赖或独立于氨酰胺酶，因此氨酰胺酶靶点可在 T 细胞群中发挥不同的作用。利用诱生型一氧化氮合酶（iNOS）而不是精氨酸酶 (ARG)的巨噬细胞表现出M1表型，它们的NO分泌促进 T 细胞外渗和归巢对抗肿瘤。适应性免疫细胞亚群，包括Tregs、耐受性DC（树突细胞）和髓源系抑制细胞（MDSCs），都增加吲哚胺表达。靶向吲哚胺活性能抑制肿瘤内这些免疫亚群。
图4. 脂肪酸的操控。肿瘤微环境中脂肪酸的增加可导致免疫细胞内脂滴的积累或促进线粒体脂肪酸 β-氧化的发展。免疫抑制表型通常依赖线粒体脂肪酸 β-氧化作为产生能量的手段。研究发现，抑制CD36、脂滴积累或靶向脂肪酸合成酶可以改善依赖于线粒体脂肪酸 β-氧化的免疫抑制代谢。FASN，脂肪酸合成酶。
图5. 肿瘤微环境中免疫细胞对缺氧的反应。缺氧使巨噬细胞向M2样表型转移，促进MDSC抑制功能，并减少树突状细胞的刺激效应。靶向低氧敏感通路HIF并非免疫细胞特异性的，可能导致不同的抗肿瘤治疗效果。HIF，低氧诱导因子。
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