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当“心梗”遇上不典型的线索……
整理：努尔巴哈尔
淀粉样变性是一种异质性疾病，是不溶性淀粉样蛋白在多个组织的细胞外无限沉积的过程[1]。错误折叠的可溶性蛋白在心脏中形成不溶性淀粉样物质并沉积所引起的疾病称为心脏淀粉样变性（CA），在普通人群中患病率为1%[1-3]，但在老年人群中常见，尤其是转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）[4,5]。
CA最常见的心脏表现包括射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、限制性心肌病、主动脉瓣狭窄、传导阻滞和快速性心律失常，尤其是心房颤动（AF）[1-3]，很少出现胸痛，若已出现胸痛可能误诊为急性或慢性冠脉综合征。
在此，我们为大家分享一例伪装成ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的CA病例。我们的目标是加强对CA导致胸痛的病理生理学的理解，并强调临床、心电图和超声心动图特征，这些特征应提醒我们不要忽略该病的存在。
病例报告如下：
患者71岁男性，因“胸痛1年，加重1周”为主诉收住心内科。既往有吸烟史，无糖尿病、高血压或血脂异常病史，无家族史。胸痛与劳累有关，休息后缓解。入院时查体：血压113/53mmHg，心率58bpm，右二头肌肌腱断裂（否认外伤史）（图1），其余未见异常。
图1
辅助检查：
心电图：窦性心律ST-T异常（V2-V4导联ST段抬高，V1-V4导联病理性Q波形成，I、AVL导联T波倒置，电轴左偏）（图2）。入院后复查心电图无动态演变。
图2
血常规提示：血红蛋白为10.3g/dL（NR：13-16.5），尿素0.84g/L（NR：0.15-0.55）、肌酐19.4mg/L时（NR：7.2-12.5），C反应蛋白84mg/L（NR：<6）。多次复查高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）测量（表1），发现其水平持续升高，介于上限的21.6至26.4倍之间，最大变化幅度为18%，且没有显著的上升或下降（图3）。其余的生化指标未见异常。
表1
图3
经胸超声心动图显示双心室肥厚，无室壁运动异常，射血分数正常范围内（图4）。
图4
鉴于患者的临床表现，包括心血管危险因素和典型的胸痛，进行了冠状动脉造影，结果提示冠脉未见异常。排除急性缺血性病因后，CA是最有可能的诊断。
随后进行了双膦酸盐闪烁显像，显示心脏摄取为2级。血清游离轻链定量、血清和尿液免疫固定均为阴性，并进行了转甲状腺素蛋白突变的基因检测。基于这些发现，确诊为野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTRwt），患者开始服用氯苯唑酸葡胺。
在随访中，患者诉劳累性胸痛逐渐消失。此外，随访过程中超声心动图显示双心室肥厚和瓣膜增厚一直存在，射血分数正常范围内。
CA是一种浸润性疾病，所谓的淀粉样物质是以异常的B折叠形式沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维，经过刚果红染色在偏振光显微镜下，呈现苹果绿双折射，在电镜观察下，可见直径在7.5～10.0nm的无分支皱褶结构排列。目前，已经分离出30多种相关的淀粉样物质[6]。
约98%的CA患者受轻链淀粉样变性（AL）或ATTR影响。前者由免疫球蛋白轻链的积聚引起，后者即我们所介绍病例中的类型，由转甲状腺素蛋白积聚所致，转甲状腺素蛋白是一种主要在肝脏中产生的四聚体蛋白，负责运输甲状腺激素和视黄醇。随着年龄增长或发生不稳定突变，四聚体解离为单体或低聚体，错误折叠并聚集形成淀粉样纤维。因此，ATTR可分为两种亚型：获得性和遗传性。获得性ATTR，以前称为老年淀粉样变性，称为ATTRwt；遗传性ATTR称为变异型ATTR（ATTRv）。
在CA中，淀粉样物质沉积会影响心内膜、心肌和心包，导致心室肥厚、舒张功能障碍，最终引发心力衰竭。起初，其表现为HFpEF，随后可能进展为射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）或射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。此外，淀粉样物质浸润还会导致主动脉瓣狭窄和传导阻滞以及快速性心律失常，尤其是房颤。
一项关于CA流行病学的系统综述和荟萃分析表明，在以下这些病症中，CA的患病率显著：在HFpEF中为12%，在HFrEF和HFmrEF中为10%，在主动脉瓣狭窄中为8%，在传导阻滞中为2%。然而，在普通人群中，CA仍属罕见，通过检查因其他疾病而进行的骨扫描结果，其患病率仅为1%[3]。因此，一方面由于其表现不具特异性，另一方面由于其总体罕见，CA常常被忽视或误诊。
CA尤其是ATTR，在老年人群中尤为常见。事实上，尸检数据显示，75岁以上的HFpEF患者中有32%存在淀粉样蛋白沉积，而75岁以下患者中这一比例仅为8%[4]。此外，Tanskanen等人发现，在80岁以上老人心脏尸检中，有25%存在转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白沉积[5]。这些数据表明，ATTR很可能被严重低估，尤其是在老年人群中。因此，在为这一特定人群提供医疗护理时，应将此诊断牢记于心。
在我们的病例中，临床表现较为特殊，以类似急性冠状动脉综合征的胸痛为主，但CA患者中胸痛的患病率尚不清楚。Michieli L的一项研究表明，约38%的CA患者会出现胸痛[7]。
目前看来，CA患者心绞痛的发病机制尚未完全明了。既往文献中描述了几种潜在机制：（1）由于淀粉样物质沉积导致心外膜或心肌内动脉管腔狭窄或阻塞，同时存在动脉粥样硬化病变；（2）冠状动脉血流储备（CFR）降低；（3）以及其他原因，如冠状动脉外在压迫和自主神经功能紊乱；（4）心肌内冠状动脉淀粉样物质沉积导致管腔狭窄或阻塞；（5）与心室壁增厚有关，即舒张功能障碍，尤其是舒张期心肌松弛受损，这些因素的综合作用最终导致了缺血性胸痛[8]。
CA越早明确诊断并治疗，患者预后越好[9]。AL临床治疗目的主要是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。常见的治疗方法包括抗浆细胞治疗、自体外周血干细胞移植等[10]。ATTR临床治疗主要有两大方向：（1）稳定TTR的药物，如氯苯唑酸、AG10；（2）抑制TTR合成，包括肝移植、抑制TTR基因表达，其可以阻止或延缓疾病进程，改善患者生存状态。近年，基因编辑作为一种新兴的治疗方法，或许是未来ATTR的首选治疗手段[11]。我们的患者服用氯苯唑酸葡胺，胸痛基本缓解，随访过程中未发作胸痛不适。
小结
综上所述，CA在临床中较为罕见，且早期无特异性表现，容易出现误诊和漏诊，延误治疗。CA有多种分型，各种类型治疗方式不同，因而正确的诊断尤为重要。临床上如遇疑似CA患者，应结合患者病史及辅助检查结果，必要时进行病理活检，以明确诊断，指导治疗。
参考文献：
[1] Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021, 42:1554-68.
[2]Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C: Addressing common questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Circulation. 2017, 135:1357-77.
[3]Aimo A, Merlo M, Porcari A, et al.: Redefining the epidemiology of cardiac amyloidosis. A systematic review and meta-analysis of screening studies. Eur J Heart Fail. 2022, 24:2342-51.
[4]Mohammed SF, Mirzoyev SA, Edwards WD, et al.: Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2014, 2:113-22.
[5]Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, et al.: Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med. 2008, 40:232-9.
[6]westermark P，Benson MD，Buxbaum JN，et a1．A primer of amyloid nomenclature．Amyloid，2007，14：179—183．
[7] De Michieli L, De Gaspari M, Sinigiani G, et al.: Chest pain in cardiac amyloidosis: occurrence, causes and prognostic significance. Int J Cardiol. 2023, 389:131204.
[8] Dorbala S, Vangala D, Bruyere J Jr, et al.: Coronary microvascular dysfunction is related to abnormalities in myocardial structure and function in cardiac amyloidosis. JACC Heart Fail. 2014, 2:358-67.
[9]WITTELES R M，BOKHARI S，DAMY T，et al.Screening for transthyretin amyloid cardiomyopathy in everyday practice［J］.JACC Heart Fail，2019，7（8）：709-716.
[10]史云静，金玮 . 轻链型淀粉样变性的心血管病诊治要点［J］.罕见病研究，2023，2（1）：27-35.
[11]GILLMORE J D，GANE E，TAUBEL J，et al.CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis［J］.N Engl J Med，2021，385（6）：493-502.
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责任编辑：银子
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