EGFR-TKIs主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷竞争性结合，从而阻断EGFR 信号通路的传递 。 当患者经EGFR-TKIs治疗前后发生EGFR基因其他位点的二次突变或EGFR旁路激活等情况时，均可导致对EGFR-TKIs治疗耐药。

原发性耐药

原发性耐药是指肿瘤基于生物学或遗传特性而对初始治疗无响应 ，或接受EGFR-TKIs 治疗3个月内疾病进展。大约30%的EGFR突变患者表现出对EGFR-TKIs的原发性耐药 。

FLAURA 研究发现原发性耐药患者在基线时存在特定分子特征，如同时存在TP53 错义突变，或RBM10、HER2、MET、SMARCA4、RICTOR 基因异常，以及PIK3CA共突变、PTEN、RB1、CCND1/2、CCNE1、CDK4/6、BIM缺失多态性等。

继发性耐药

继发性耐药是指肿瘤初始对治疗药物敏感，或经初始治疗后患者获得缓解或持续临 床获益超过3个月， 但在后续继续治疗过程中出现的疾病进展。

（1）EGFR 依赖性耐药

常见EGFR 依赖性耐药机制主要与干扰EGFR-TKIs共价结合的位点突变有关。 EGFR-20号外显子的T790M 位点突变是一、二代 EGFR-TKIs 的主要耐药机制。

第三代EGFR-TKIs 药物如奥希替尼虽可同时靶向T790M 耐药突变和 EGFR 敏 感突变 ，但C797S 、L792X 、G796S 、L718Q 等位点突变均可阻碍奥希替尼与靶点结合，导致奥希替尼EGFR 依赖性耐药。

（2）EGFR 非依赖性耐药

EGFR非依赖性耐药主要包括旁路激活途径、下游信号通路的激活，以及组织学转化等。

① 旁路激活途径，包括 MET 扩增或过表达、HER2 突变或扩增 、 RET融合 、 ALK融 合 、NTRK 融 合 、FGFR3 融合、ROS1 融合等。其中MET扩增较为 常见 。

FLAURA 研究中HER2扩增占2%，RET融合、ALK融合等机制发生率为1%～3 %。其他旁路活化耐药机制还包括细胞周期基因异常，如CDK6扩增、CDK4 、扩增、CCND1扩增等。

② 下游信号通路的激活，如KRAS 、BRAF 突变，PIK3CA突变或扩增和细胞周期相关基因异常等。

KRAS G12A 、G12C 、G12D突变见于2%～7%的耐药患者；

BRAF突变和重排也是可能的耐药机制，最常见的是BRAF V600E突变，发生率为2 %～ 4 %；

PIK3CA是PI3K通路下游催化亚单位，突变见于3%～7%的奥希替尼一线治疗耐药患者和4%～10%的二线治疗耐药患者，其中E545K突变是最常见突变位点，此外还有 E453K 突变等。

③ 组织学转化或表型改变，如肿瘤发生SCLC转化、鳞癌转化或上皮间质转化。

组织学转化在第三代TKIs一线应用时较后线应用更为常见 ，SCLC 转化是最常见类型，也有鳞状细胞癌和大细胞神经内分泌癌转化。

进展时液体活检发现RB1和TP53突变也提示神经内分泌转化可能 。

FLAURA研究还包括多重耐药机制，包括MET/CCND1，MET/BRAF V600E，ALK/EGFR C797S，EGFR/CCNE1/CCND3/HER2等。

EGFR-TKIs 联合化疗方案的耐药机制

EGFR-TKIs 联合化疗方案在临床应用中取得重要突破中取得重要突破。基于 FLAURA2 研究的阳性结果，奥希替尼联合化疗已获批一线治疗适应证。

基于FLAURA2研究的耐药机制分析结果显示：奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组最常见的获得性耐药突变谱类似：C797S突变（单药组更显著）和 MET 扩增，未检测到新的耐药机制。

联合方案耐药机制没有受化疗的影响，和TKIs单药耐药类似 。

来源：肿瘤笔记

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