肝癌是威胁我国居民健康的“第二大癌症杀手”，放疗是临床治疗肝癌的重要手段。然而在实际治疗中，不少患者会出现放疗抵抗问题，导致治疗效果大打折扣。传统观点认为，这与肿瘤细胞强大的dna损伤修复（ddr）能力有关，但这种修复机制究竟如何与肿瘤免疫微环境“相互勾结”，一直是医学界未解的“黑箱”。
近日，复旦大学附属中山医院放疗科杜世锁教授团队联合复旦大学（中山医院）肝癌研究所柯爱武副研究员团队，在曾昭冲教授悉心指导下取得创新突破。该研究系统阐明morf4l1在肝癌放疗抵抗中的关键作用机制，创新提出阿加曲班联合放疗及免疫治疗的“精准调谐”方案。相关成果以封面文章发表于国际免疫学权威期刊《cellular & molecular immunology》（jcr q1，if=19.4），获国际同行专题述评高度认可，为破解肝癌治疗难题提供重要的理论依据。
精准调控新范式，
构建“dna修复–免疫激活”
研究团队通过单细胞rna测序与rna测序技术，鉴定出死亡因子4样蛋白1（morf4l1）是hcc中关键的ddr标志物。通过多临床队列分析与患者来源异种移植模型，证实morf4l1在hcc细胞中高表达，且其表达水平与患者预后不良及放疗抵抗显著相关。
在分子机制层面，morf4l1通过双重调控增强dna损伤修复能力：一方面，morf4l1通过促进palb2第628位赖氨酸（k628）的乙酰化修饰，抑制其k641泛素化修饰和降解，从而稳定palb2蛋白。另一方面，morf4l1可促进组蛋白h3k4的乙酰化修饰，促使损伤区域染色质结构松弛，提升修复蛋白复合物的可及性与修复效率。
当morf4l1功能被抑制时，不仅肿瘤细胞自身的dna修复能力被削弱，更重要的是，修复屏障被打破，导致损伤dna片段向细胞质逃逸，进而激活肿瘤微环境中树突状细胞内的cgas–sting信号通路，逆转原有免疫抑制状态。这种同时靶向肿瘤细胞内在修复机制与微环境免疫调控的双重作用，为肝细胞癌治疗提供了新思路：通过抑制morf4l1，可同步实现放疗增敏与免疫微环境重塑，构建“dna修复–免疫激活”精准调控新范式。
阿加曲班“老药新用”，
靶向ddr以增强放免联合治疗
阿加曲班是一种已获fda批准的凝血酶抑制剂，同时被发现是morf4l1的有效拮抗剂。在低于抗凝浓度的条件下，它能有效抑制ddr，增强放疗敏感性。阿加曲班对morf4l1的抑制作用独立于其抗凝活性，这一效应为肿瘤治疗提供了新途径。药物在100nm浓度下即可有效抑制morf4l1功能，远低于常规抗凝所需血药浓度。
体内实验显示，阿加曲班单药抗肿瘤作用有限，但与放疗联用时，其抑瘤效果显著优于单独放疗。更重要的是，rna测序、流式分析及基因工程小鼠模型证实，“放疗+阿加曲班” 能够通过激活cgas–sting信号通路，增强抗肿瘤免疫应答，逆转免疫抑制微环境。最终，“放疗+阿加曲班+抗pd-l1免疫治疗” 三联方案在小鼠实验中展现出强大的抗肿瘤效果，为克服肝癌放疗抵抗提供了全新的联合治疗策略。
国际同行述评，
彰显转化医学价值与创新高度
同期期刊特别刊发了弗吉尼亚理工大学学者tamalika paul、manali powar与irving coy allen的联名评论，从多维度解读本研究的学术价值与临床意义。评论指出，该研究从临床问题出发，通过基础研究揭示机制，再回归临床转化，完整体现了转化医学研究的核心价值。尤其是“老药新用”的策略为肿瘤治疗创新提供了可借鉴的模式。评论重点对研究内容做了进一步的阐释与延伸：
一是时序治疗策略优化。评论提出，在治疗早期引入pd-l1阻断，可能有助于避免因长期干扰素暴露导致的免疫衰竭及pd-l1上调。治疗时机的选择可能影响最终疗效，为优化联合治疗方案提供了重要参考。该策略的实际效果可能因肿瘤类型而异，仍需更深入的机制研究予以明确。
二是“精准调谐”免疫激活。传统免疫激动剂常导致cgas–sting通路持续活化，可能引发免疫耐受或自身免疫反应。而本研究推动领域从“持续激活sting”转向“精准调谐cgas–sting信号”，通过调控dna修复效率来剂量依赖性地调节胞浆dna积累，实现对免疫应答的“精准调谐”，避免免疫耗竭，更符合生理调控规律。
国际学术界的积极评价，不仅体现了本研究在科学探索上的深度与创新性，也彰显了其解决临床实际问题的潜力，为未来肝癌乃至其他实体肿瘤的免疫联合治疗提供了重要的理论依据与实践方向。
本研究得到复旦大学（中山医院）肝癌研究所支持。复旦大学附属中山医院杜世锁教授、高超助理研究员、柯爱武副研究员为论文共同通讯作者；复旦大学附属中山医院王四维博士，中国科学院大学浙江省肿瘤医院洪炜锋博士，复旦大学附属中山医院黄意岚博士、郑懿民博士为论文共同第一作者。
上观号作者：复旦大学附属中山医院
热门跟贴