Nature | 人类“迷你肝”再进化：袁雷等构建首个可长期维持的多细胞人源肝脏组装体|上皮|人源性|免疫性疾病|特异性|组装体|肝细胞|袁雷

过去十年间，肝脏类器官的研究突飞猛进，从最早基于成年小鼠与人源组织的类器官模型【1,2】，到如今不断演进的多细胞共培养体系【3】，科学家们正在一步步逼近终极的目标——让“迷你肝”在体外重现真实的人体功能。然而，一个核心的难题始终未被攻破：至今尚无模型能够完整的复刻成年人体肝的细胞多样性、结构组织与生理功能。其中关键的障碍在于缺乏可长期扩增、稳定维持的成人肝脏类器官平台，使得我们无法在体外精准模拟肝脏的代谢功能、再生过程以及疾病的发生。

目前多数类器官仅由上皮细胞构成，缺乏原生肝组织中复杂的细胞间相互作用与三维空间构架。研究者虽然尝试通过多能干细胞分化或嵌合共培养来重建这种复杂性，但所得到的模型往往难以长期培养或维持成熟功能。相比之下，鼠源的多细胞类器官在构建上已初露曙光【4】，但在人体系统中重现具有生理相关性的多细胞组织，仍面临巨大的挑战。随着慢性肝病和终末期肝病在全球范围内高发，对于人源性、可扩增且可定制的体外肝组织模型需求日益迫切。

2025年12月17 日，来自德国马克斯 · 普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG）的 Meritxell Huch （德国国家科学院利奥波第那院士）团队（博士后袁雷为第一作者，署名第一）在Nature杂志发表了题为Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro的研究文章。该研究首次在体外重建人类肝脏门区的多细胞结构与功能特征，成功构建了一种可长期维持、具备生理相关性的人源肝组织“组装体”（assembloid）模型。更值得强调的是，研究团队从多达 28 位成人供体中成功分离获得肝细胞类器官，建立了覆盖不同性别、年龄与遗传背景的体外体系。这一规模的样本来源不仅确保了模型的个体差异性与可重复性，也显著提升了研究结果的临床外推价值。

传统的人体肝组织体外模型——如原代肝细胞（PHHs）或 iPSC 来源的肝细胞类器官——虽可一定程度模拟肝功能，但存在明显的局限：难以长期扩增，且缺乏胆小管与肝门静脉区等宏观结构特征。为了突破这一瓶颈，研究团队深入解析了肝脏再生与肿瘤发生过程中的关键信号通路，发现同时激活 WNT 和 YAP信号可恢复成体肝细胞的增殖潜能。基于这一发现，团队首次成功从成人患者新鲜肝组织中分离肝细胞，建立了可长期传代、冷冻复苏的肝脏类器官体系。

进一步地，作者优化培养条件：去除早期阶段所需的生长因子（如 FGF-10, FGF-7），引入 FGF-19以及地塞米松（Dexa），显著促进肝细胞的极性以及胆小管网络形成，增强药物代谢等成熟肝细胞功能，并能够保持不同供体间的个体特异性。

在此基础上，团队将肝脏类器官与同一患者来源的胆管上皮类器官以及门区成纤维细胞整合，构建出人源性肝脏门区“组装体（assembloid）”。该模型成功复现体内门区肝组织的结构布局、细胞互作、区域性基因表达及功能特征（图 1）。

图 1：人源性门区组装体，展示三种主要细胞类型：门区成纤维细胞（洋红）、胆管上皮细胞（绿色），和肝细胞细胞核（蓝色），细胞边界以白色勾勒。

更令人瞩目的是，该assembloid 不仅重建了健康门区肝组织，还可通过调控门区间充质细胞比例，模拟早期胆管纤维化等病理状态。模型中可观察到胆管增殖、肝细胞损伤、炎症以及ECM 相关信号通路上调等病理特征，为体外研究胆管纤维化以及相关肝脏疾病的发生机制开辟了新的研究途径。

这一创新平台在结构、细胞组成与功能维度上均填补了现有3D人肝模型的空白，具有良好的扩增性和应用潜力。其患者特异性来源更使其在药物筛选、毒性评估、代谢研究以及个性化精准医疗中具有广阔的前景。

尽管目前的模型已成功重建了 periportal 区域的关键结构和功能，但尚未涵盖肝小叶其它区域，如中央静脉以及肝脏微血管系统。未来，若能进一步引入血管内皮、免疫以及神经细胞等成份，将有望更全面地重现肝脏复杂的体内微环境，推动人源化肝脏模型向更高层次。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09884-1

制版人：十一

参考文献

1 Huch, M. et al. In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration.Nature494, 247-250 (2013). https://doi.org:10.1038/nature11826

2 Huch, M. et al. Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver.Cell160, 299-312 (2015). https://doi.org:10.1016/j.cell.2014.11.050

3 Cordero-Espinoza, L. et al. Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation.Cell Stem Cell28, 1907-1921 e1908 (2021). https://doi.org:10.1016/j.stem.2021.07.002

4 Dowbaj, A. M. et al. Mouse liver assembloids model periportal architecture and biliary fibrosis.Nature644, 473-482 (2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09183-9

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（*排名不分先后）