很多女性都经历过肚子特别“敏感”的困扰，比如肠易激综合征带来的腹痛和不适，而且比男性更常见。科学家一直不清楚为什么。
基于此，2025年12月18日，加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系Holly A. Ingraham研究团队在Science杂志发表了“A cellular basis for heightened gut sensitivity in females”揭示了女性肠道敏感性增强的细胞基础。
内脏疼痛性疾病（如肠易激综合征）在女性中更为常见，其背后可能隐藏着一种雌激素调控的肠道“细胞对话”机制。研究发现，肠道上皮中的两类内分泌细胞：分泌肽YY（PYY）的L细胞和释放5-羟色胺（血清素）的肠嗜铬（EC）细胞通过旁分泌方式相互作用，增强肠道敏感性。雌激素可上调L细胞上一种名为Olfr78的受体，该受体能被肠道菌群产生的短链脂肪酸（如乙酸盐）激活，从而提升L细胞对乙酸盐的敏感性并促进PYY释放。增多的PYY通过NPY1R受体作用于邻近的EC细胞，刺激其释放更多5-羟色胺，进而激活黏膜感觉神经，加剧内脏疼痛。作者认为，女性体内雌激素的周期性波动，若与压力、饮食等内外因素叠加，可能过度放大这一局部神经-内分泌环路，导致病理性肠道高敏感。
图一 雌激素会增强女性的内脏敏感性
作者此前发现，雌性小鼠的肠道黏膜感觉神经在静息状态下就比雄性更活跃。为探究雌激素是否驱动这种性别差异，研究团队比较了雄性、正常雌性以及卵巢切除雌性小鼠离体肠黏膜中感觉神经的反应。结果显示，机械刺激下，正常雌性小鼠的神经反应明显更强，而卵巢切除后这一高敏感性显著减弱。在另一组利用光遗传技术激活感觉神经的实验中，也观察到类似现象：完整雌性小鼠仅需微弱光照即可引发强烈放电，而卵巢切除后则需要更强刺激。
行为学实验进一步证实了雌激素的作用：通过测量结直肠扩张引发的内脏运动反应（类似于临床上评估肠易激综合征疼痛的方法），发现卵巢切除雌性小鼠的疼痛反应明显降低；单次补充雌激素（苯甲酸雌二醇）可在6小时内完全恢复其敏感性。有趣的是，原本反应较弱的雄性小鼠在接受雌激素处理后，内脏敏感性也显著增强。
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这些结果表明，无论是体内自然产生还是外源给予雌激素都能维持肠道处于高敏感状态。此外，作者发现雌激素的主要受体ERα（由Esr1基因编码）在结肠上皮中特异性富集，尤其在远端结肠（即内脏痛觉最敏感的区域），提示该部位可能是雌激素调控肠道敏感性的关键靶区。
图二 雌激素通过肠上皮ERα调控内脏敏感性
为探究ERα在肠道中的作用，作者利用Vil1-Cre小鼠与Esr1fl/fl小鼠杂交在整个肠上皮中特异性敲除ERα。结果显示，尽管小鼠的体重和进食量未受影响，但结肠运动加快、胃肠传输时间缩短，尤其在雌性中更为明显，这与雌激素已知的抑制肠道蠕动作用相符。
更重要的是，ERα缺失显著降低了雌性小鼠黏膜感觉神经对机械刺激的敏感性。在内脏疼痛行为测试中，突变雌鼠只有在更高结直肠扩张压力下才出现反应，而对照组在较低压力下就有明显反应；同时，它们的血液中5-羟色胺（血清素）水平也更低。尤为关键的是，即使给予外源雌激素，这些ERα缺失的雌鼠也无法提升内脏敏感性，说明ERα是雌激素增强肠道痛觉所必需的。
令人意外的是，尽管肠嗜铬（EC）细胞是驱动内脏敏感性的关键细胞，ERα却并不在其中表达。这也与EC细胞缺乏雌激素响应基因、且数量在动情周期中保持稳定的现象一致。相反，作者发现ERα几乎完全定位于表达肽YY（PYY）和胆囊收缩素（CCK）的肠内分泌细胞中，尤其是在远端结肠；而与GLP-1阳性细胞的共标则非常有限。这一结果提示，雌激素可能通过调控PYY/CCK细胞，间接影响EC细胞功能和内脏敏感性。
图三 PYY1-36而非GLP-1在ERα信号下游发挥作用，促进内脏敏感性
鉴于雌激素受体ERα主要表达于L细胞，作者探究了雌激素是否通过促进L细胞分泌PYY或GLP-1来增强内脏疼痛。这两种激素理论上可通过激活EC细胞上的G蛋白偶联受体，刺激5-羟色胺释放。
实验发现，在完整雌性小鼠中，雌激素处理6小时后，血液中PYY水平显著升高，而GLP-1和CCK则无明显变化。在卵巢切除或肠上皮特异性敲除ERα的雌鼠中，雌激素无法提升PYY水平，说明PYY释放依赖于肠道ERα。
进一步研究证实，EC细胞表达PYY受体NPY1R。当在离体肠道-神经样本中加入PYY1-36后，原本低敏感的卵巢切除雌鼠对光刺激和机械刺激的神经反应显著增强（表现为“反应左移”）。值得注意的是，PYY1-36无法进一步提高完整雌鼠已处于高位的敏感性，但能有效提升ERα敲除雌鼠、雄鼠以及卵巢切除雌鼠的内脏痛觉反应。相比之下，GLP-1在雌雄小鼠中均无此作用。
这些结果表明，雌激素通过ERα激活L细胞，释放PYY1-36；后者作用于EC细胞，进而放大黏膜感觉神经信号，最终提升内脏敏感性。PYY1-36足以在缺乏雌激素或肠道ERα的情况下，完全恢复肠道高敏感状态，是该通路中的关键效应分子。
图四 雌激素增强L细胞对短链脂肪酸的感知，并激活一条强效的肠道疼痛通路
为验证PYY1-36是否通过5-羟色胺信号增强肠道神经敏感性，作者在实验中联合使用了PYY1-36和阿洛司琼：临床上用于治疗女性肠易激综合征的5-HT₃受体拮抗剂。结果发现，阿洛司琼完全阻断了PYY1-36在卵巢切除雌鼠离体肠道中引起的机械敏感化效应；在活体实验中，提前给予阿洛司琼也能有效抑制雌激素诱导的内脏高敏感。这表明，PYY1-36正是通过促进5-羟色胺释放、激活EC细胞-感觉神经环路来加剧肠道疼痛。
为进一步寻找雌激素在L细胞中的作用靶点，作者对经雌激素或溶剂处理的卵巢切除雌鼠的L细胞进行了分析。与EC细胞几乎不受雌激素影响不同，L细胞中多个基因被显著调控，尤其是已知的ERα靶基因，且上调基因远多于下调基因。虽然Cck表达也升高，但它无法像PYY那样激活L细胞-EC细胞通路。
值得注意的是，短链脂肪酸受体Olfr78在雌激素处理后显著上调，且仅在L细胞中表达增强（EC细胞无变化）。同时，上皮钠通道亚基Scnn1g也被确认为雌激素响应基因。功能实验显示：用雌二醇预处理结肠类器官6小时后，L细胞对细菌代谢物乙酸盐（Olfr78的高亲和力配体）的钙反应明显增强。
综上，雌激素不仅促进PYY释放，还通过上调L细胞中的Olfr78，增强其对肠道菌群代谢产物的感知能力，从而协同放大肠道敏感性，这一机制可能在女性内脏疼痛高发中起关键作用。
总结
本研究阐明女性内脏疼痛高发的分子与环路机制，并提出该生理通路在环境压力下可能转变为慢性疼痛的病理性基础，为性别特异性治疗提供新靶点。
文章来源
DOI: 10.1126/science.adz1398
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