睾丸间质细胞（Leydig cell，LC）是睾丸的重要组成部分，负责合成机体95%以上的睾酮，在男性生殖与机体健康中发挥着关键作用。然而，LC在青春期发育、成年稳态维持和损伤修复过程中的来源及动态变化规律仍未完全明确。
近日，中山大学项鹏、邓春华、夏凯与深圳前海自贸区医院陈洪团队在CellReports发表了题为Tracing the origin of testosterone-producing Leydig cells during pubertal development, homeostasis and regeneration的研究论文，系统解析Gli1谱系细胞在青春期、成年和损伤等多种状态下对LC的贡献，揭示了Gli1⁺间充质细胞不仅是青春期LC发育的主要来源，在成年阶段仍然是LC的重要细胞储备，为阐明LC出生后细胞池的稳定提供了新视角。
研究者建立了Gli1谱系示踪转基因小鼠模型，发现成年阶段几乎所有LC均由新生小鼠睾丸中的Gli1⁺ 细胞发育而来。结合单细胞转录组分析揭示了调控LC分化过程的多个关键转录因子。特异性敲除新生小鼠Gli1⁺ 细胞中的转录因子Nr5a1基因导致显著的LC数量下降及睾丸发育迟缓，证实Gli1⁺ 细胞是LC青春期发育的重要起源。青春期前化疗药物环磷酰胺处理可抑制Gli1⁺ 细胞向LC的分化，进而阻碍生殖系统的正常发育并损伤生精功能，提示前体细胞分化潜能的受损可能是化疗导致生殖系统功能障碍的重要机制之一。
研究者进而在成年小鼠中开展长期谱系示踪，发现成年Gli1⁺ 细胞在稳态条件下可缓慢向LC分化，实现细胞更新；而在单侧睾丸切除模型当中，对侧睾丸内的Gli1⁺ 细胞增殖活跃，伴随LC数量及睾丸内睾酮水平的升高，提示Gli1谱系细胞可作为前体细胞，在损伤状态下被迅速动员补充受损的LC群体。
综上所述，该研究揭示了睾丸Gli1⁺ 间充质细胞是LC的关键前体细胞，在LC的发育、稳态维持及损伤修复过程中扮演重要角色。提示靶向激活或保护Gli1⁺ 细胞，有望成为改善男性睾酮合成能力及生殖功能的潜在干预策略。
中山大学项鹏教授、邓春华教授、夏凯副教授及深圳前海自贸区医院陈洪博士为共同通讯作者，团队成员余嘉劼、杨翠凤、郭衍和戴子然为文章的共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01446-9
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