脓毒症诱发的心肌病（SICM）是重症监护室患者死亡的主要原因之一，高达60%的脓毒症患者会出现心脏功能障碍，死亡率较无心脏损伤患者高出三倍。尽管规律运动被证实对心血管健康有益，但其中的免疫代谢调控机制一直未被完全阐明。
2025年12月15日，浙江大学医学院尚敏、傅国胜、钱俊斌、马博轩团队在Nature Communications在线发表题为
Exercise-induced histone
lactylation
in monocyte-derived macrophages restores cardiac immune homeostasis and function in sepsis-induced cardiomyopathy的研究论文。该研究首次揭示运动通过重编程单核细胞代谢、促进组蛋白乳酸化，调控巨噬细胞功能转换，进而修复脓毒症所致心肌损伤的全新机制，为脓毒症心肌损伤及相关心血管疾病的治疗提供了创新性策略。
研究团队通过小鼠自发跑步训练模型结合LPS诱导脓毒症心肌损伤实验发现，规律运动可使脓毒症小鼠的左心室射血分数（EF）提升 21%，短轴缩短率（FS）提升 34%，显著减轻心肌细胞凋亡和氧化损伤。通过结合单细胞测序技术，发现运动诱导产生一种独特的 iNOS+Arg1+单核细胞衍生巨噬细胞亚群，该亚群同时表达促炎和促修复的基因，在感染早期发挥防御作用，后期则加速向修复型巨噬细胞转换。进一步研究证实，单核细胞和巨噬细胞是运动发挥心脏保护作用的核心，通过氯膦酸脂质体耗竭这些细胞后，运动的保护效应完全消失，充分说明其在运动介导的心脏保护中不可或缺的地位。
深入解析运动保护效应的分子机制后发现，运动能够显著增强单核细胞糖酵解水平，使乳酸产量提升约50%，进而诱导组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）这一关键表观遗传修饰。更为重要的是，运动并非泛化激活乳酸化修饰，而是特异性激活单核细胞中H3K18位点的乳酸化（H3K18la），该修饰由p300作为乳酸转移酶、HDAC2作为去乳酸化酶共同调控，形成精准的调控环路。H3K18la通过富集在修复基因Arg1的启动子区域，直接促进巨噬细胞从促炎表型向修复表型转换，从而有效恢复心脏免疫稳态。人体实验进一步验证了这一机制的临床相关性，规律运动人群的单核细胞中Pan Kla和H3K18la水平显著高于久坐人群，且脓毒症患者单核细胞的糖酵解和乳酸脱氢酶（LDHA）表达异常升高，与动物实验结论高度一致。
基于上述机制发现，研究团队成功开发出两种具有重要临床转化价值的策略。一方面，通过体外乳酸预处理单核细胞，可模拟运动诱导的组蛋白乳酸化效应，将这些 “乳酸驯化” 后的单核细胞回输到脓毒症小鼠体内，能够显著改善心脏功能、减少心肌损伤，其保护效果与规律运动不相上下。另一方面，靶向调控组蛋白乳酸化相关分子为药物研发提供了新靶点，通过激活p300或抑制HDAC2，可人为增强单核细胞H3K18la水平，为无法坚持规律运动的患者提供替代治疗方案。本文结合单细胞转录组测序、CUT&TAG等多组学技术解析了运动习惯通过重编程单核巨噬细胞代谢方式，提高糖酵解水平、促进H3K18位点组蛋白乳酰化水平，重构心脏免疫稳态、进而保护心脏功能的作用、分子机制及临床应用前景。
济宁医学院校聘副教授孙硕博士（实验室出站博后）、课题组毕业博士生浙江大学医学院附属邵逸夫医院来超杰医师为该研究的共同第一作者，浙江大学尚敏研究员、傅国胜教授、钱俊斌研究员与马博轩研究员为共同通讯作者。
主要通讯作者尚敏为浙江大学“百人计划”研究员、博士生导师，国家级青年高层次人才项目、浙江省杰出青年。现任浙江省全省心血管介入与精准诊治重点实验室副主任、中国脂质与脂蛋白专业委员会青年常务委员、中国生物医学工程学会心律分会基础研究学组副组长。尚敏研究员专注于巨噬细胞代谢及细胞间代谢通讯的研究十余年，积累了丰富的研究经验。近五年内，申请人共发表SCI论文18篇，其中包括第一作者或通讯作者发表Nature、Science Advances、Nature Communications等14篇。课题组正积极招纳博士后、博士研究生、直博生、硕士研究生及本科实习生，浙江大学“求是博士后”优秀者年薪可超50万，欢迎加入！
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67443-8
制版人： 十一
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