文|锐资
编辑|锐资
前言：
家人们敢信吗？咱们身体里藏着个“宝藏图书馆”，人类基因组，但过去一百多年，科学家翻来翻去就看那2%贴了“重要”标签的书，也就是能编码蛋白质的基因。
剩下98%的DNA呢？一直被当成“垃圾”，就像图书馆里落满灰的角落，没人觉得它们有用。
可最近新南威尔士大学的研究团队，直接给这个“垃圾标签”来了个大反转！他们在《自然・神经科学》上发了篇论文。
说这些所谓的“垃圾DNA”里，藏着控制大脑关键细胞的“精密开关”，而且好多开关都和阿尔茨海默病直接挂钩。
这可不是小发现，相当于突然发现图书馆角落里的旧报纸，其实记录着解开难题的关键线索。
98%“垃圾DNA”不是无用残骸
先得说说大脑里的“保姆细胞”，星形胶质细胞。这玩意儿数量特别多，主要工作就是给神经元送营养、清理代谢废物，还得维持大脑环境稳定，简直是神经元的“全职管家”。
近几年研究早说了，这细胞要是出问题，神经退行性病变就会加速，阿尔茨海默病也会跟着变严重。
这次研究，就是专门在人类星形胶质细胞里，测试了近1000个可能的DNA调控元件，想找出真正有用的“开关”。
但找这些“开关”可比找迷宫出口难多了。这些被叫做“增强子”的调控元件，就是控制基因啥时候活跃、活跃到啥程度的DNA片段，可它们离自己要控制的基因太远了，有时候能隔几十万个碱基对。
打个比方，就像在一座大城市里，要找出哪个郊区的交通灯，能影响市中心某个路口的车流量，听着就头疼。
以前的研究只能发现某些DNA区域和疾病有关，但没法证明这些区域到底有没有用，也不知道它们控制的是哪个基因。这次妮可・格林博士带队，把两项前沿技术捏到了一起，才解决了这个难题。
一项是CRISPRi技术，它是CRISPR基因编辑的“温和版”，不剪断DNA，就像给特定DNA片段贴张“禁止通行”的纸条，暂时让它歇菜。
另一项是单细胞RNA测序，能精确测出单个细胞里成千上万个基因的活跃程度。
“基因空地”才是疾病关键战场
研究人员在实验室培养的人类星形胶质细胞里，挨个给近1000个疑似“增强子”贴了“禁止通行”条，然后盯着看哪些基因的活跃程度变了。
要是关掉某个DNA片段后，特定基因的活性明显下降，那就说明找对了真正的“调控开关”。最后从近千个候选里，筛出了约150个真能发挥作用的增强子。
更让人兴奋的是，这些被验证的增强子里，好多都在控制已知和阿尔茨海默病相关的基因。这意味着啥？
以前全基因组关联研究（GWAS）发现，有些DNA变异会让阿尔茨海默病风险升高，其实这些变异没直接改基因本身，而是影响了这些“远程开关”，进而搞乱了星形胶质细胞里关键基因的表达。
负责这项研究的伊琳娜・沃伊内阿古教授就说，近几年研究复杂疾病的遗传学。
发现了个让人困惑的规律：不管是高血压、糖尿病，还是阿尔茨海默病，大部分和疾病相关的遗传变异，都不在能编码蛋白质的基因里，而是在那些看似“空白”的基因间区域，而这些区域正是增强子这类调控元件的“家”。
以前研究都盯着蛋白质编码基因的突变，因为这会直接改变蛋白质的结构和功能，效果直观，也好理解。
但随着全基因组测序技术普及，科学家才慢慢发现，疾病的遗传基础比想象中复杂多了。好多常见病不是单个基因突变导致的，而是多个调控元件的微小变化攒起来的结果。
可能每个变化只让某个基因的表达量多10%、少20%，但几十年累积下来，足够把细胞功能搞垮。
沃伊内阿古教授说得特别实在：“你连内在机制都没搞懂，咋开发治疗方法呢？”
这次研究没只靠统计学推测，而是直接在人类星形胶质细胞里测试这些“中间片段”，给理解基因调控网络提供了实打实的实验依据。
更有前瞻性的是，这次研究的数据集还成了训练AI模型的“宝贝”。
谷歌DeepMind团队最近推出的AlphaGenome深度学习系统，就用这些经过实验验证的增强子数据，来校准和改进预测算法。
要是AI以后能准确猜出哪些DNA片段是真的功能性增强子，那未来研究能省不少事，不用再花好几年在实验室里挨个测试了。
当然，现在离临床应用还有老远的路要走，但这项研究已经给未来的治疗策略打了个“概念样”。
因为好多增强子只在特定类型的细胞里活跃，所以瞄准这些增强子，理论上能实现超精准的干预，只改星形胶质细胞里特定基因的表达，不影响神经元或其他脑细胞的功能。
从“垃圾”中挖掘治病密码
格林博士也举了个例子：首个获批治疗镰状细胞贫血症的基因编辑药物，就是靠瞄准细胞类型特异性增强子发挥作用的。
这给开发针对大脑疾病的类似疗法开了个好头。你可以想象一下，以后的药物或基因疗法，可能不再是笼统地“增强神经保护”“减少炎症反应”。
而是像调收音机旋钮一样，精准地把星形胶质细胞里某个特定基因的表达调高调低，让细胞恢复正常功能，延缓甚至逆转神经退行性病变。
不过话说回来，从实验室里的发现到真正用到病人身上，中间要跨过无数技术和安全性的坎。
但至少现在我们知道了，那98%曾被当成“垃圾”的DNA，根本不是没用的残骸，而是一座还没好好开发的“宝藏”。
说不定阿尔茨海默病的答案，早就藏在我们以前没正眼瞧过的地方，就等科学家一点点把它挖出来呢。
热门跟贴