In Vivo CAR-T：癌症免疫治疗的下一场革命|vivo|免疫治疗|欧洲肿瘤内科学会|癌症|细胞

摘要：CAR-T 细胞疗法作为癌症治疗的革命性技术，曾因复杂的体外培养、高昂成本和漫长等待让许多患者望而却步。而体内 CAR-T 疗法的出现，通过直接在患者体内改造 T 细胞，彻底改变了传统治疗模式。本文将通俗解读这一新技术的原理、核心载体技术、临床进展与挑战，带大家看清癌症免疫治疗的未来方向。

一、CAR-T 疗法的 "前世今生"：从体外到体内的跨越

癌症治疗一直是医学界的重大难题。手术、放疗、化疗等传统疗法在晚期癌症面前常常束手无策，而免疫疗法的出现让局面焕然一新。

CAR-T，即嵌合抗原受体 T 细胞，是一种通过基因工程改造免疫细胞的尖端技术。简单说，就是给患者的 T 细胞装上 "导航系统"，让它们能精准识别并消灭癌细胞。

传统的体外 CAR-T 疗法需要经过 "抽血 - 分离 T 细胞 - 实验室改造 - 扩增 - 回输" 等复杂步骤（图 2），整个过程耗时数周，费用高达百万，还可能面临细胞质量不稳定等问题。

而体内 CAR-T 疗法的核心突破，就是省去了体外培养的繁琐流程。通过特殊载体直接将 CAR 基因送入患者体内，让 T 细胞在体内完成改造，实现 "一针见效" 的便捷治疗（图 2）。这一创新不仅大幅降低成本，还能缩短治疗周期，让更多患者受益。

二、CAR 结构的 5 代进化：精准打击癌细胞的 "武器升级"

CAR-T 的核心是嵌合抗原受体（CAR），这个 "导航系统" 的结构迭代直接决定了治疗效果。从第一代到第五代，CAR 的功能不断强化（图 1）。

第一代 CAR 仅包含基础的信号域，T 细胞激活能力较弱；第二代加入了共刺激域（如 CD28、4-1BB），大幅提升了 T 细胞的增殖能力；第三代尝试叠加多个共刺激域，但疗效未达预期；第四代新增了细胞因子分泌功能，能在肿瘤部位释放免疫信号；第五代则引入了细胞因子受体域，让 T 细胞激活更精准，还能通过药物开关控制其功能。

这五代技术的演进，核心都是为了让 CAR-T 细胞更强大、更持久、更安全地对抗癌细胞。而体内 CAR-T 疗法正是建立在这些技术积累之上的创新应用。

三、核心技术：让 CAR 基因精准 "找到"T 细胞的载体系统

体内 CAR-T 的关键挑战，是如何将 CAR 基因精准、高效地递送到 T 细胞中。目前主要有两大技术路线：病毒载体和非病毒载体（图 3），它们各有优劣（表 1）。

病毒载体：高效稳定的 "基因运输车"

病毒载体是目前应用较成熟的技术，主要包括慢病毒载体（LV）和腺相关病毒载体（AAV）。

慢病毒载体能将 CAR 基因整合到 T 细胞基因组中，实现长期稳定表达，特别适合血液肿瘤的长期控制。通过表面修饰抗 CD3 单链抗体，它能精准识别 T 细胞，减少脱靶效应（图 4）。

腺相关病毒载体则具有更高的安全性，不会整合到基因组中，降低了致癌风险。但它的载体容量较小，表达时间相对较短，适合短期治疗需求。

非病毒载体：安全灵活的新选择

非病毒载体以脂质纳米颗粒（LNP）为代表，就是我们熟悉的 mRNA 疫苗常用技术。它通过脂质双分子层包裹 CAR 基因，能避免免疫反应，生产流程简单，成本更低。

此外，聚合物纳米载体和外泌体载体也在快速发展。聚合物载体具有更强的靶向修饰能力，外泌体则凭借天然的生物相容性，能有效降低免疫排斥。

这些载体系统的不断优化，为体内 CAR-T 的临床应用奠定了坚实基础。

表1 体内 CAR-T 递送载体分类

四、临床进展：从动物实验到人体治疗的突破

体内 CAR-T 疗法已经取得了一系列令人振奋的进展。在小鼠模型中，通过静脉注射携带 CAR 基因的载体，成功生成了具有抗癌活性的 CAR-T 细胞，有效清除了白血病细胞，且未出现严重的全身毒性。

在非人类灵长类动物实验中，静脉注射靶向 CD20 的体内 CAR-T 载体，实现了长期的 B 细胞清除，验证了其安全性和有效性。

临床研究也已起步。在一项针对复发难治性多发性骨髓瘤的 Ⅰ 期临床试验中，4 名患者接受治疗后，2 人达到严格完全缓解，2 人部分缓解，且细胞因子释放综合征等副作用可控。

在血液肿瘤领域，体内 CAR-T 疗法对 CD19 阳性的 B 细胞急性淋巴细胞白血病、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等均展现出显著疗效。部分患者在治疗后一个月内就达到了微小残留病阴性的完全缓解，且未出现严重不良反应。

在实体瘤治疗中，研究人员通过局部递送系统，如淋巴节点样支架、可植入式生物材料等，提高了 CAR-T 细胞在肿瘤部位的富集度，为肝癌、前列腺癌等实体瘤的治疗带来了新希望。

目前，全球已有多项体内 CAR-T 疗法的临床试验正在进行中，涵盖了 B 细胞癌症、多发性骨髓瘤、肝癌等多种肿瘤类型（表 2）。

表 2 体内 CAR-T 疗法治疗恶性肿瘤的临床试验

五、挑战与未来：体内 CAR-T 的前路在哪里？

尽管进展显著，体内 CAR-T 疗法仍面临不少挑战。

基因递送的安全性是首要问题。部分病毒载体可能导致插入突变，引发异常细胞增殖；载体本身也可能触发免疫反应，影响治疗效果。

T 细胞的持久性和功能也亟待提升。在实体瘤微环境中，CAR-T 细胞容易出现 "疲惫" 现象，导致疗效下降。研究人员正在通过优化 CAR 结构、联合免疫检查点抑制剂等方式解决这一问题。

实体瘤的治疗难题尤为突出。实体瘤的免疫抑制微环境、致密的 extracellular 基质，以及肿瘤异质性，都给 CAR-T 细胞的浸润和发挥作用带来了阻碍。

此外，生产标准和质量控制也需要完善。体内 CAR-T 涉及基因编辑技术，目前缺乏统一的行业标准，长期安全性监测也有待加强。

展望未来，随着多组学技术、人工智能等新技术的融入，CAR 结构设计和载体系统将不断优化。通过个性化的治疗方案，结合肠道菌群调节、免疫调节剂等联合策略，体内 CAR-T 疗法有望在更多癌症类型中取得突破。

从体外到体内，CAR-T 疗法的每一步进化都在拉近癌症治愈的距离。虽然仍有挑战，但随着技术的不断成熟，体内 CAR-T 必将成为癌症治疗的重要支柱，为更多患者带来希望。

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