阿片戒断时产生的强烈厌恶感，是长期戒断的一大障碍。中央杏仁核（CeA）作为处理疼痛、威胁、情绪和身体应激反应的关键脑区，在戒断期间高度活跃。然而，目前对CeA中特定类型神经元在这一过程中的具体作用仍知之甚少。
2025年12月19日，宾夕法尼亚大学Gregory Corder团队在Neuropsychopharmacology发表：Central amygdalar PKCδ neurons mediate fentanyl withdrawal，揭示了中央杏仁核中的PKCδ神经元介导芬太尼戒断反应。
本研究聚焦小鼠在芬太尼戒断期间，中央杏仁核外侧囊部（CeLC）中一类表达PKCδ蛋白的神经元（称为CeLPKCδ神经元）。作者发现，在戒断时，CeA前部一个特定亚区的CeLPKCδ神经元活动显著增强。这些神经元原本就能响应疼痛和惊吓等强烈刺激；而在芬太尼依赖的小鼠中，一旦诱发戒断，它们不仅自发活动更强，对疼痛的反应也更剧烈。更重要的是，如果在整个芬太尼暴露期间持续抑制这些神经元的活性，小鼠的戒断症状会明显减轻。此外，团队还绘制了投射到CeLC、且带有μ-阿片受体的上游脑区连接图，找出了可能直接受阿片类药物调控的输入通路。总之，CeLPKCδ神经元的过度活跃是芬太尼戒断躯体不适的关键原因，为理解阿片依赖中杏仁核的特定细胞和环路机制提供了新线索。
图一 芬太尼戒断会增加CeLPKCδ神经元中的FOS表达
为了检验芬太尼戒断是否增强CeLPKCδ神经元的活动，作者在雄性和雌性Prkcd-Cre小鼠中通过在家中笼内连续8天提供含芬太尼的饮水（0.02 mg/mL）诱导其产生躯体依赖。对照组小鼠则饮用普通水。
结果：
在此方案下，接受芬太尼处理的小鼠每日摄入量为3–5 mg/kg，但在双瓶选择实验中并未表现出对芬太尼水的偏好。在第8天，小鼠接受皮下注射纳曲酮（1 mg/kg）或生理盐水。纳曲酮仅在饮用芬太尼水的小鼠中诱发典型的戒断症状，而在饮用普通水的小鼠中未出现，证实了躯体依赖的形成。整体戒断评分与个体小鼠的芬太尼摄入量呈正相关。在注射后105分钟取脑并进行FOS免疫染色（FOS是神经元活动的标志物），结果显示：接受芬太尼饮水并注射纳曲酮（即处于戒断状态）的小鼠，其中央杏仁核（CeA）外侧部分（CeLC）的FOS阳性细胞核显著增多，明显高于其他所有实验组且主要集中在CeLC的囊部（CeC）和外侧亚核（CeL）。值得注意的是，即使在仅饮普通水的小鼠中，纳曲酮也能选择性增加CeLC的FOS表达，提示该区域平时受到内源性阿片系统的紧张性抑制。相比之下，CeA内侧部分（CeM）的FOS升高较弱，仅略高于生理盐水对照组且整体上CeLC的FOS信号远强于CeM。进一步通过FOS与PKCδ共染色发现，戒断显著提高了CeLPKCδ神经元中FOS的共表达比例；在普通水组中，纳曲酮同样增强了这种共标，表明内源性阿片系统对CeLPKCδ神经元存在持续性调控。
图二 在未接触阿片类药物的小鼠中，CeLCPKCδ神经元对伤害性厌恶刺激和非伤害性厌恶刺激均有反应
基于前期FOS图谱发现芬太尼戒断期间中央杏仁核前部神经活动显著增强，作者在自由活动的Prkcd-Cre小鼠该区域表达钙指示剂GCaMP6f，并通过光纤光度测定记录CeLPKCδ神经元对不同躯体感觉刺激的实时反应。
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结果：
无害轻触引起轻微的Ca²⁺抑制，而所有厌恶性刺激包括伤害性的针刺、热水滴以及非伤害但令人不适的气流喷射均引发显著Ca²⁺升高：针刺和热水引起的反应较快回落（约3秒内），气流喷射则持续约6秒。在刺激后5秒内的峰值z分数及曲线下面积分析中，厌恶刺激均显著高于轻触，其中热水和气流效应尤为明显。性别差异方面，热水仅在雌性中引发显著反应，而气流在雌雄中均有效应。进一步关联行为发现，Ca²⁺信号更紧密反映刺激本身而非后续逃避动作，表明CeLPKCδ神经元主要编码刺激的厌恶属性，而非具体行为输出。综上，在未接触阿片的小鼠中，CeLPKCδ神经元广泛响应各类厌恶刺激（无论是否具伤害性），支持其作为厌恶信息整合中枢的角色。
图三 CeLCPKCδ神经元在芬太尼戒断期间表现出过度活跃和高度敏感
作者进一步研究了CeLPKCδ神经元在芬太尼戒断期间对厌恶刺激的反应变化。
结果：
通过让同一批小鼠先后处于阿片未接触和依赖状态并在芬太尼饮水第8天注射纳洛酮诱发戒断，发现依赖小鼠表现出显著更高的戒断评分，且其CeLPKCδ神经元的Ca²⁺活动在纳洛酮注射后迅速、持续升高，15分钟内始终高于基线；而未接触阿片的小鼠仅出现短暂抑制并快速恢复。为评估芬太尼如何调节神经元对刺激的敏感性，作者比较了三种状态下的反应：基线、急性芬太尼注射后（未依赖）以及戒断期。结果显示，在戒断期间，小鼠对伤害性热水滴的Ca²⁺反应（峰值z分数和5秒曲线下面积）显著增强，明显高于基线和急性芬太尼状态，而清水对照组无此变化；对于非伤害性但厌恶的气流喷射，急性芬太尼反而抑制了Ca²⁺反应，戒断期间则无明显改变。这些结果表明，芬太尼戒断特异性增强了CeLPKCδ神经元对伤害性厌恶刺激的敏感性，而急性阿片暴露可能暂时降低其对某些非伤害性厌恶刺激的反应。
图四 持续抑制CeLCPKCδ神经元可预防芬太尼戒断反应，而不影响痛觉敏感性
接下来，作者评估了表达Kir2.1的小鼠是否会出现自发性芬太尼戒断反应。值得注意的是，表达EGFP和表达Kir2.1的小鼠摄入的芬太尼量相当。
结果：
饮用芬太尼的EGFP表达小鼠的戒断评分显著高于饮用清水的Kir2.1表达小鼠。然而，Kir2.1的表达有效阻止了饮用芬太尼小鼠的戒断症状：其戒断评分并未显著高于清水对照组，且显著低于饮用芬太尼的EGFP表达小鼠。这一模式在震颤/颤抖行为和自主神经戒断症状中也有所体现。此外，各组在情感性戒断症状方面无显著差异。Kir2.1表达主要减轻的戒断相关行为是静息性震颤和足部震颤。虽然芬太尼戒断通常会降低运动活性，但作者发现，与饮用清水的Kir2.1表达小鼠相比，两个芬太尼饮用组的小鼠运动活动仅略有增加。这表明，在没有芬太尼戒断的情况下，抑制CeLCPKCδ神经元可能对运动活性具有一定调节作用。
综上所述，阿片类药物戒断所带来的厌恶体验使戒断变得困难并增加了复吸的风险。慢性疼痛与阿片使用障碍（OUD）之间高度共病，提示二者可能存在共同的生物学机制。作者的研究结果与“潜伏性痛觉敏化”模型相一致，表明CeLCPKCδ神经元的过度活跃可能是其中一种共享机制。通过揭示参与伤害性感受激活与响应的CeLCPKCδ神经元在阿片戒断中的作用。总体而言，这些结果强调了在CeA内开展细胞类型特异性研究的必要性，这对于开发不损害疼痛管理的靶向OUD治疗策略至关重要。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41386-025-02298-7
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