局部麻醉药混合使用的是与非|卡因|可乐定|米松|罗哌|麻醉剂|麻醉药

围手术期疼痛管理是衡量围手术期护理质量的重要标准，也是麻醉医师的核心职责之一。中枢或外周区域麻醉作为多模式镇痛的关键组成部分，其应用在超声引导等技术进步的推动下已得到广泛普及。

单次注射区域麻醉的主要缺点是作用时间有限。阻滞作用消失后出现的剧烈疼痛（常称为“反跳痛”）发生率可达50%。经皮置管连续输注局部麻醉药是常用解决方案，但该技术存在置管部位受限、成本增加、管理复杂及失败率较高等问题。

与影像学技术的快速发展相比，局部麻醉药在药理学特性（如选择性与作用时间）方面的突破较少。最近一种新型局部麻醉药（左布比卡因）上市已有二十余年。脂质体布比卡因虽被视为有前景的长效剂型，然而，近期的荟萃分析给这些过高的期望降了温。因此，联合使用局部麻醉药与佐剂，或混合不同局部麻醉药以优化起效速度和阻滞时间，重新成为研究热点。此类混合用药旨在：① 加快起效速度；② 延长作用时间；③ 减轻注射痛。临床中也可能无意中混合不同局部麻醉药，例如在使用利多卡因快速加强罗哌卡因硬膜外镇痛时。

近期体外研究显示，局部麻醉药-佐剂混合物及不同局部麻醉药混合物中可出现微观沉淀。病例报告提示，将颗粒或结晶性混合物用于神经周围阻滞时，可能引起神经后遗症。

此外，床旁配制混合药物（尤其用于静脉给药）常与用药错误、微生物污染或未知毒性风险增加相关。值得关注的是，大多数局部麻醉药-佐剂或不同局部麻醉药混合使用属于“超说明书”应用。为保障患者安全并明确医疗责任，必须严格评估该实践的获益与风险。本文旨在：① 从基础科学角度分析混合局部麻醉药及添加剂可能存在的缺陷；② 总结此类混合物有效性的现有证据；③ 探讨其风险与获益的平衡关系。

局部麻醉药混合物及局部麻醉药-佐剂混合物的缺陷：基础科学视角

一般情况下，仅在确有必要时（如静脉通路有限）才在注射器或输液中进行药物混合。操作的关键在于充分了解混合物的化学性质，某些组合可能导致沉淀、药效降低或溶解度改变。

局部麻醉药药效学
目前临床使用的局部麻醉药均为弱碱，主要通过阻断电压门控钠通道发挥作用。其阻滞效能取决于三个特性：① 酸解离常数负对数（pKa），pKa接近生理细胞外 pH 有利于药物透过神经膜，加快起效；② 脂溶性，直接影响镇痛强度；③ 蛋白结合率，影响代谢速度与全身毒性，游离型药物代谢更快。需注意，在局部麻醉药中添加任何物质均可能改变其药效学特性、作用谱及溶液化学组成。某些添加旨在达到特定效果，如通过碱化载体介质以加速起效。部分佐剂（如皮质类固醇）的作用机制尚未完全明确，且添加物可能影响局部麻醉药在溶液中的溶解度。

溶解度与pH值
弱酸或弱碱在水中的溶解度主要取决于其电离程度及载体介质的电离状态，二者处于动态平衡。局部麻醉药常以盐酸盐形式配制，并加入稳定剂（如盐酸利多卡因、盐酸罗哌卡因等）。根据Le Chatelier原理，当一个处于平衡状态的体系其组成或外界条件发生变化时，体系会自发地向减弱这种变化的方向移动，从而建立新的平衡。将利多卡因、甲哌卡因等中效局部麻醉药与碳酸氢钠混合是加速起效的常用方法，因为pH 升高会增加溶液中非离子型药物的比例，从而促进神经膜渗透，理论上缩短起效时间。碳酸氢钠还可能通过以下机制增强阻滞：①CO2扩散入细胞内导致酸中毒与“离子捕获”；②结合细胞外钙离子；③影响膜电位与通道构象；④改变局部麻醉药与钠通道的结合。

pH变化与结晶
然而，pH改变也会影响溶解度，可能导致溶质析出。pKa较高的局部麻醉药（如布比卡因、罗哌卡因）碱化后易发生沉淀。尽管不推荐对这类药物添加碳酸氢钠，但临床研究与综述中仍可见相关报道。

传统认为，pKa较低的药物（如利多卡因）与碳酸氢钠混合是安全的，因为未见明显沉淀。但近期体外研究表明，即使在通常认为安全的混合方案中（如罗哌卡因、布比卡因或甲哌卡因加地塞米松，或利多卡因、甲哌卡因加碳酸氢钠），也可能出现微观沉淀。部分混合物（如2%利多卡因+碳酸氢钠）的沉淀延迟出现（可达30分钟），提示提前配制可能增加风险。即使不添加佐剂，多数局部麻醉药混合后也呈现类似结晶现象。

值得注意的是，结晶现象不能完全用pH变化解释。例如，pH6.61的丙胺卡因与碳酸氢钠混合后无沉淀，而pH6.65的利多卡因混合后却出现显著结晶。不同局部麻醉药的水溶性常数差异较大（布比卡因0.07，普鲁卡因2.95），提示添加佐剂可能通过改变特定药物在平衡中的最大溶解度而导致沉淀，该过程不一定直接依赖于整体pH。此外，不同商品化制剂的辅料成分各异，混合时相当于混合两种不同的载体体系。局部麻醉药的溶解度还受温度影响：温度升高可能提高罗哌卡因的溶解度，但也可能促进晶体生长。

表1. 局部麻醉剂加佐剂混合物的结晶等级局部麻醉剂（LA）加佐剂混合物在临床适用比例下的结晶等级（GoC），使用6分半定量评分量表在光学显微镜下观察（0：晶体大小<10μm；1：1个固体颗粒>10μm；2：2–10个固体颗粒>10μm；3：>10个固体颗粒>10μm或1个固体颗粒>50μm；4：>100个固体颗粒>10μm，或>1个固体颗粒>50μm，或1个固体颗粒 > 100μm；5：>100个固体颗粒>10μm且>1个固体颗粒 > 50μm或 >1个固体颗粒>100μm）。

表2. 局部麻醉剂加局部麻醉剂（加佐剂）混合物的结晶等级局部麻醉剂（LA）+ LA（+ 佐剂）混合物在临床适用比例下的结晶等级（GoC），使用6分半定量评分量表在光学显微镜下观察（0：晶体大小<10μm；1：1个固体颗粒>10μm；2：2–10个固体颗粒 > 10μm；3：>10个固体颗粒>10μm或 1个固体颗粒>50μm；4：>100个固体颗粒 > 10μm，或>1个固体颗粒 > 50μm，或 1个固体颗粒>100μm；5：>100个固体颗粒>10μm且>1个固体颗粒>50μm或 >1个固体颗粒>100μm）。

局部麻醉药混合物结晶的体外证据
长效局部麻醉药（尤其是罗哌卡因）与佐剂混合后易产生结晶。罗哌卡因与任何短效局部麻醉药混合也出现严重结晶。布比卡因的结晶倾向相对较低。短效局部麻醉药与佐剂混合通常结晶较少，但利多卡因+碳酸氢钠、甲哌卡因+碳酸氢钠或地塞米松例外。这一点尤其值得注意，因为多部指南推荐使用利多卡因-碳酸氢钠混合物紧急增强剖宫产硬膜外麻醉。临床中若在已给予长效药物（如罗哌卡因）的硬膜外腔再追加该混合液，则可能形成三类物质共存的情况，而体外实验显示该组合结晶程度最高。

目前尚无研究直接评估体内注射结晶的风险，但病例报告提示，硬膜外注射颗粒性混合物（如曲安奈德）可能引起严重神经血管并发症。一例产妇使用罗哌卡因-利多卡因-碳酸氢钠混合物后出现双下肢无力与感觉异常，持续数周，可能与颗粒栓塞根髓动脉有关。美国 FDA 及相关学会的共识亦不建议在硬膜外注射中使用颗粒物质。另有病例显示，长期硬膜外输注布比卡因后，尸检发现腔隙中存在白色结晶沉积，提示过饱和溶液中的晶体可能长期滞留。

高结晶等级的局部麻醉药混合物，其晶体大小和形态与颗粒性类固醇相似。因此，局部麻醉药-佐剂混合物形成沉淀的风险不容忽视。然而，由于缺乏系统体内研究，目前难以得出临床确定性结论，亟需进一步探讨晶体在体内的行为、稳定性及其潜在组织损伤。

局部麻醉药混合物的临床有效性
混合不同局部麻醉药旨在调控起效与消退时间。理论上，中效与长效药物混合可兼顾快速起效与较长持续时间。

但实际情况复杂。首先应考虑稀释效应：等比例混合2%利多卡因与0.5%布比卡因得到的是1%利多卡因与0.25%布比卡因，可能削弱各自效能。然而，我们也可以将局部麻醉药视为“每毫升足以引发神经阻滞的药物单位”。从这个角度来看，若两种药物各自的浓度均已达到外科阻滞的要求，则它们混合稀释后产生的麻醉药混合物，其效力很可能仍足以实现外科阻滞。临床数据表明，混合用药并未降低阻滞成功率。实践中，大容量神经阻滞常使用过量药物以建立组织渗透所需的浓度梯度，这可能掩盖稀释的影响。需注意，体外阻断钠通道所需浓度仅为临床神经周围注射浓度的约2%–3%。

其次，混合液的pH与各成分pKa的差异可能改变药物电离状态。例如，利多卡因（pH≈6，pKa=7.8）与布比卡因（pH≈5.5，pKa=8.1）混合后，电离平衡可能发生复杂变化，但其净效应尚不明确。临床观察提示，混合物的总作用时间可能短于其中长效药物单独使用的时间，但起效成功率似乎不受影响。

早期研究（在超声引导普及前）多支持混合起效快与慢的药物。超声引导显著提高了注射准确性，缩短了起效时间，因此现代实践中混合用药的必要性值得商榷。Gadsden 等研究发现，在肌间沟阻滞中，甲哌卡因与布比卡因混合未能显著加快起效，反而将镇痛时间从14小时缩短至10小时；注射顺序不影响结果。Blazer 等甚至发现，即使间隔1小时给药，利多卡因仍会缩短后续布比卡因的阻滞时间，提示不同局部麻醉药可能在钠通道位点竞争结合。其他研究也证实，混合用药虽可轻度加快起效（如从15分钟减至10分钟），但会明显缩短持续时间（如从12小时减至9小时）。在剖宫产硬膜外麻醉中，甲哌卡因-罗哌卡因混合物与单用罗哌卡因相比，达到满意阻滞的时间相近，但运动阻滞时间缩短（1.5小时vs.3小时）。坐骨神经阻滞中，罗哌卡因-利多卡因混合物将起效时间从单用罗哌卡因的30–60分钟缩短至约15分钟，提示对于粗大神经，混合用药在加快起效方面可能更有优势。

综上，混合局部麻醉药以缩短起效时间，对细小神经（如臂丛）及神经轴阻滞益处有限，但可能有助于加快坐骨神经等粗大神经的阻滞起效。无论如何，混合长效与短效药物通常会缩短阻滞总时长。

局部麻醉药混合物的毒性
局部麻醉药混合后的全身毒性大致呈剂量相加效应。为安全起见，若混合物中含某药最大推荐剂量的60%，则另一成分不应超过其最大推荐剂量的40%。此外，不同局部麻醉药的毒性特征不同：利多卡因、甲哌卡因主要抑制心肌收缩力；布比卡因等长效药物致心律失常性强，心脏复苏更困难。动物实验显示，布比卡因-利多卡因混合物的血流动力学效应类似利多卡因，但致心律失常性更接近布比卡因。总体而言，由于短效药物毒性相对较低，混合短效与长效药物可能比单用等效长效剂量更安全。

局部麻醉药-佐剂混合物的临床有效性
区域麻醉佐剂多为非特异性药物，其药效学原基于其他系统作用。尽管属于超说明书使用，但已在区域麻醉中广泛应用，主要目的为延长阻滞时间、增强阻滞强度或加快起效。

α₂受体激动剂
可乐定与右美托咪定是主要代表，通过激活脊髓背角α₂受体，影响钾、钙通道，抑制伤害性信号传导。右美托咪定对α₂受体的亲和力约为可乐定的8倍。

研究表明，可乐定可延长脊髓麻醉时间约2小时，且不加重低血压；右美托咪定鞘内给药的作用时间更长。在儿童骶管阻滞中，两者延长阻滞的效果相似。周围神经阻滞中，可乐定效果不一（对罗哌卡因无效，但对甲哌卡因/布比卡因有效）；而右美托咪定表现更一致，成人尺神经阻滞中添加20μg可使罗哌卡因感觉阻滞时间延长60%，静脉给予同等剂量仅延长10%。剂量研究提示，神经周围添加右美托咪定100μg（约1μg/kg）能在镇静与镇痛间取得较好平衡。推荐剂量：周围神经阻滞约1μg/kg，椎管内阻滞3–10μg。

地塞米松
其可能机制包括直接抑制C 纤维传导、局部抗炎、血管收缩及中枢镇痛。多项荟萃分析显示，地塞米松可延长各种局部麻醉药的神经阻滞时间。但志愿者研究结果不一致，部分显示无显著神经周围作用。有分析指出，静脉给予地塞米松延长感觉阻滞的效果甚至优于神经周围给药；另一些研究认为两者差异临床意义不大。需警惕的是，地塞米松与局部麻醉药混合可能引起显著结晶，故目前不推荐常规混合使用。

血管收缩药
肾上腺素常用于延缓局部麻醉药吸收、延长阻滞时间。臂丛阻滞中，添加肾上腺素200μg与右美托咪定1μg/kg效果相当，均可延长阻滞约20%；但在股神经阻滞中，肾上腺素未显著延长罗哌卡因的作用时间。肾上腺素虽可降低局部麻醉药血药峰浓度，但实验未证实其直接减少神经血流量。

阿片类药物
主要通过激动μ、κ、δ受体产生镇痛。亲脂性（如芬太尼、舒芬太尼）与亲水性（如吗啡）阿片类均常用于硬膜外/鞘内镇痛。前者起效快，后者作用久。两者均有呼吸抑制风险，其中吗啡风险较高，且可能延迟发生。阿片受体在周围神经表达极少，故周围神经阻滞中添加阿片类药物无效，仅在慢性疼痛治疗中有待进一步研究。

碱化作用
碱化旨在通过提高非离子型药物比例加速起效，尤其在需要快速将产科硬膜外镇痛转为剖宫产手术麻醉时。但碱化仅适用于利多卡因、甲哌卡因等中效药物，布比卡因等长效药碱化后立即沉淀。

临床证据不一：早期研究显示碱化利多卡因使硬膜外阻滞起效加快9分钟，阻滞更完善；另有报道称可缩短起效时间4分钟。一项网络荟萃分析认为2%利多卡因+碳酸氢钠是达到手术麻醉最快的方法，但总时间仍需13.4分钟。也有研究在产科或非产科患者中未发现显著差异。正在进行的QETAL试验可能提供更明确证据。

碱化溶液能否提前配制碳酸氢钠可能随时间降低肾上腺素稳定性，但对局部麻醉药浓度影响不大。需注意，若在硬膜外腔先注入长效药物（如罗哌卡因），再追加碱化利多卡因，可能形成高风险的三药混合结晶。

混合物的风险-获益评估
过去几十年，局部麻醉药混合或添加佐剂的做法十分普遍。新近证据提示，化学不相容性可能不仅见于传统禁忌组合（如布比卡因+碳酸氢钠），也可能发生在通常认为安全的混合物中。

总体来看：①混合短效与长效局部麻醉药可显著缩短粗大神经（如坐骨神经）的阻滞起效，但对细小神经（如臂丛）仅节省几分钟，临床价值有限，且会缩短总阻滞时间数小时。②佐剂如右美托咪定、肾上腺素、地塞米松可延长阻滞时间。③碱化中效局部麻醉药可能加快起效数分钟，但获益程度存在争议。

结论与建议
使用局部麻醉药-佐剂或不同局部麻醉药混合物以优化区域麻醉，其临床获益尚不明确，且存在化学不相容、结晶及潜在神经损伤等风险。即使某些混合方案被指南推荐，也应谨慎权衡利弊。

主要建议如下：

1、警惕结晶风险：体外研究证实，多种曾被认为“安全”的混合物可出现显著结晶。尽管体内风险未完全证实，但注射颗粒混合物至神经周围或硬膜外腔存在理论安全隐患。使用前（尤其涉及长效药或碱性成分时）应充分评估其相容性。

2、慎用罗哌卡因混合物：罗哌卡因与佐剂（尤其是碳酸氢钠或地塞米松）混合极易结晶。基于罗哌卡因的混合物（包括序贯注射导致的体内混合）应避免常规使用。布比卡因混合物也需谨慎评估。

3、避免不同局部麻醉药随意混合：罗哌卡因与任何短效局部麻醉药混合均产生严重结晶，且缺乏药理学依据与明确的临床优势，不推荐使用。

4、重新审视碱化利多卡因：虽然指南推荐利多卡因-碳酸氢钠用于紧急硬膜外追加，但其结晶倾向与长效药相似。需权衡其有限的起效加速效果与潜在结晶风险。

5、理性看待药物选择性：目前尚无局部麻醉药或佐剂能实现真正的痛觉纤维选择性。未来研究方向或应转向带电荷局部麻醉药等新机制药物。