近日，中国医科大学附属盛京医院研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Inhibition of RACGAP1 sensitizes triple-negative breast cancer cells to ferroptosis by regulating CPT1A-dependent fatty acid metabolism”，本研究中，研究人员发现RACGAP1 在乳腺癌中高表达，且与不良预后和铁死亡活性相关。沉默 RACGAP1 可抑制肿瘤细胞存活并促进铁死亡，而这种抗肿瘤活性可被铁死亡抑制剂阻断。RNA 测序分析表明，沉默 RACGAP1 可抑制脂肪酸代谢活性，代谢分析和 ATP、甘油三酯及脂肪酸氧化水平的降低进一步证实了这一点。CPT1A 过表达可逆转这些变化，表明 RACGAP1 对脂肪酸代谢的调节依赖于 CPT1A。激活脂肪酸代谢活性或 CPT1A 过表达可阻断由 RACGAP1 沉默诱导的铁死亡敏感性。转录因子 MAZ 被鉴定为直接上调 RACGAP1 的表达。
乳腺癌现状与三阴性乳腺癌治疗挑战
01
乳腺癌是女性中最常见的肿瘤，2022 年全球新增病例达 2308897 例，也是导致女性癌症相关死亡的主要原因，2022 年造成 665684 人死亡。尽管乳腺肿瘤复杂的发病机制和多样的临床表现给其预防和治疗带来了巨大困难，但多种精细的分子亚型的建立改善了这一状况。三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最恶性的亚型（约占 15% - 18%），其复发率和死亡率最高。TNBC 患者缺乏获批的靶向治疗药物，细胞毒性化疗仍是主要治疗方案，尽管存在耐药性，但仍有 30% 对化疗初始反应良好的患者在治疗后 5 年内复发。这种情况凸显了在 TNBC 背景下开发新型治疗策略的需求。
体内沉默 RACGAP1 可通过靶向 CPT1A 增强乳腺癌细胞铁死亡
02
为了在体内验证 sh-RACGAP1 的抗肿瘤效果，研究人员通过皮下注射 MDA-MB-231 细胞、转染了 NC 的 MDA-MB-231 细胞、转染了 sh-RACGAP1 的 MDA-MB-231 细胞以及转染了 sh-RACGAP1 和 oe-CPT1A 的 MDA-MB-231 细胞建立了异种移植瘤模型。在注射前通过 qRT-PCR 确认了 RACGAP1 和 CPT1A 的表达。sh-RACGAP1 组的小鼠肿瘤体积和肿瘤重量均小于对照组和 sh-NC 组，表明 RACGAP1 沉默能够显著抑制体内乳腺癌的生长。然而，这种抗肿瘤活性部分被 CPT1A 过表达所抵消。H&E 染色显示，sh-RACGAP1 组的肿瘤细胞坏死更多，而 CPT1A 过表达减弱了 RACGAP1 沉默所导致的这种坏死。一致地，sh-RACGAP1 组的肿瘤组织中 Ki67（细胞增殖标志物）阳性染色较少，而 CPT1A 过表达后这种阳性染色增强。sh-RACGAP1 组的 GPX4（一种通过减少脂质过氧化物积累来阻止铁死亡的谷胱甘肽过氧化物酶）表达最低，而 CPT1A 过表达显著增强了 GPX4 的表达。此外，sh-RACGAP1 组的 4-HNE（一种表明细胞毒性脂质过氧化的铁死亡标志物）水平以及肿瘤组织中的铁含量均高于对照组和 sh-NC 组，而 CPT1A 过表达部分阻断了这些变化。油红 O 染色显示 sh-RACGAP1 组中脂滴显著积累，而 CPT1A 过表达部分抵消了这种脂滴积累。此外，RACGAP1 沉默显著抑制了甘油三酯水平，而 CPT1A 过表达部分逆转了这种抑制作用。总之，这些结果表明 RACGAP1 沉默通过调节 CPT1A 依赖的脂肪酸代谢使乳腺癌对铁死亡敏感。
体内沉默 RACGAP1 可通过靶向 CPT1A 增强乳腺癌细胞的铁死亡
结论
03
总之，本研究结果强调了脂肪酸代谢与铁死亡敏感性之间的紧密联系，以及 RACGAP1 在三阴性乳腺癌（TNBC）进展和治疗中的重要性。体外和体内实验均支持 RACGAP1 在 TNBC 中的致癌作用，其通过 CPT1A 介导的脂肪酸代谢来调节 TNBC 的铁死亡敏感性。MAZ 被确定为上游转录因子，可上调 TNBC 中 RACGAP1 的表达。总体而言，本研究提示 RACGAP1 可能是 TNBC 治疗的一个可行靶点，并为后续研究提供了有前景的候选对象。
参考资料：
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03568-4
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