编者按：近些年，对细胞内蛋白稳态调控的深入理解，催生了一类创新药物——靶向蛋白降解（TPD）疗法。由于无需直接抑制靶蛋白的活性，这种治疗模式有望针对许多以往被认为“不可成药”的靶点，因而在癌症等领域成为新药研发的热点方向。今年，TPD领域的前沿研究继续迎来多项重要进展，本文将回顾2025年TPD领域多项具有治疗前景的前沿突破。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也长期依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进TPD等疗法的开发，加速造福病患。
PROTAC®新前沿
靶向蛋白降解（TPD）疗法可通过利用细胞自身的蛋白降解系统，来降解与疾病相关的靶蛋白。由于无需直接抑制靶蛋白的活性，这种治疗模式有望针对许多曾“不可成药”的靶点，因而成为新药开发的热点领域之一。
在TPD领域中，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，简称PROTAC®）是具有代表性的技术之一，它由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链（Linker）三个关键部分组成。当PROTAC®同时结合目标蛋白和E3连接酶时，E3酶会催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶体识别并降解。
2013年，PROTAC®领域的先驱——耶鲁大学的Craig Crews教授联合创立Arvinas公司，加速了PROTAC®技术的转化。2019年， Arvinas公司的两款候选疗法首次挺进临床试验阶段，并于次年获得临床概念验证。
今年8月，美国FDA已受理为Arvinas和辉瑞（Pfizer）联合开发的PROTAC®疗法vepdegestrant递交的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗、ER+/ HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。若获批，该药物将成为首个获美国FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。
与此同时，一些研究正在不断探索增强PROTAC®分子疗效的机制，挖掘其治疗癌症和其他疾病的潜力。
不久前，
Nature Biomedical Engineering的一项研究展示了一种特殊策略，可借助苯丙氨酸类似物来帮助在肿瘤细胞内原位组装PROTAC®分子，降解目标蛋白。实验结果显示，该策略在肿瘤局部合成的PROTAC®分子浓度超过肝脏中浓度的9.4倍，远超能有效杀死肿瘤细胞的水平；而在其他正常组织中几乎检测不到PROTAC®分子。因此，这种策略在增强疗效的同时显著降低系统毒性，有望为肿瘤精准治疗提供新工具。
还有一些研究在探索PROTAC®针对不同靶点的应用场景。比如发表于
Nature期刊的一项研究指出，STAT3蛋白会削弱树突状细胞的抗原呈递、T细胞活化功能，影响免疫检查点阻断疗法（ICB）的效率，而PROTAC®恰好就能帮助降低STAT3的水平。研究者开发了两种靶向STAT3的PROTAC®分子。 这些PROTAC®分子能特异性诱导STAT3蛋白的泛素化降解，激发树突状细胞的抗癌潜能。在肿瘤小鼠实验中，单独使用这两种PROTAC®分子均能有效抑制肿瘤生长，并应对ICB治疗的耐药性问题。
另一项发表在
Molecular Cell的研究，则设计了可以靶向NSD3S的PROTAC®分子。NSD3S蛋白水平异常升高时，会引发癌细胞对PARP抑制剂的耐药性，从而促进肿瘤的复发和进展。在多种前列腺癌模型中，这款PROTAC®能够有效恢复肿瘤细胞对抗癌药物PARP抑制剂的敏感度，为前列腺癌提供了新的联合治疗思路。
另一项近期研究设计了一款靶向TG2的新型PROTAC®分子。TG2在包括卵巢癌在内的多种肿瘤组织中高表达，可以促进肿瘤侵袭和转移。而PROTAC®分子能有效降解TG2蛋白，阻断癌细胞的迁移。在卵巢癌小鼠中，这类PROTAC®分子有效帮助控制肿瘤体积增长、降低体内肿瘤数量。
除了抗癌，PROTAC®分子还有望在抗衰老等领域发挥作用。一项发表于
Nature Aging的研究就展示了一种新型双靶点PROTAC®分子753b，其能够同时降解BCL-xL和BCL-2这两个关键的抗凋亡蛋白。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，该分子能有效清除肝脏中的衰老细胞，减少肝脏纤维化，并在MASH驱动的肝癌模型中抑制肿瘤生长。
分子胶新突破
在TPD领域，分子胶是另一类重要疗法类型。分子胶能够诱导或增强两个蛋白质相互作用，通常通过促使E3泛素连接酶与目标蛋白结合，触发泛素介导的蛋白降解。它也以其小分子特性和独特的诱导机制得到众多研究者的关注。
与PROTAC®不同，分子胶本身不是双功能分子，而是通过改变蛋白质相互作用网络，间接促成目标蛋白的降解。今年9月，
Nature Biotechnology的一项研究借助一种新型高通量筛选平台，筛选出肿瘤驱动蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。研究表明，SKPer1属于新型分子胶降解剂，其作用机制是通过介导SKP2与泛素连接酶STUB1的空间邻近，引发SKP2的泛素化降解。SKPer1能高效杀伤表达SKP2的癌细胞系，可以帮助肿瘤模型小鼠抑制肿瘤生长，展现出抗癌潜力。
而当下经典的分子胶，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以结合CRBN（Cereblon）E3泛素连接酶，促使IKZF1/3等转录因子降解，已经用于多发性骨髓瘤治疗。一项发表于
Science杂志的研究通过系统探索CRBN的靶点空间，揭示了分子胶诱导的新底物识别规则。筛选结果显示，共有1633种人类蛋白可能与CRBN结合。这些蛋白覆盖超过250种结构域和近100种功能类别，其中包含大量传统上被认为"不可成药"的靶点，有望大幅拓展分子胶的应用范围。
另外一篇
Science研究论文介绍了分子胶的另一潜在应用场景——治疗糖尿病。研究介绍的两款分子胶能靶向PI3K，后者会引发胰岛素抵抗、高血糖等问题。测试中，两种分子胶能够将RAS与PI3Kα的结合稳定性提升近千倍，此作用可以安全地降低PI3K信号。体内实验显示，分子胶能展现出类似胰岛素的活性，迅速降低血糖浓度，增强动物的葡萄糖代谢。因此，通过分子胶稳定PI3K信号，有望成为一种糖尿病治疗新策略。
在癌症治疗方面，今年的一项研究报道了一类新型分子胶，可以靶向转录因子NRF2——其在多种实体瘤中高度激活，促进肿瘤生长和放化疗抵抗。研究显示，该分子胶能在体外选择性抑制NRF2活性，并显著降低基因表达水平。在NRF2依赖的肿瘤模型小鼠中，单独的分子胶治疗就能抑制肿瘤生长，并与化疗及放疗表现出协同作用。
更多TPD类型蓄势待发
除PROTAC®和分子胶外，更多新型TPD技术正在推动该领域向更精准、更广泛的方向发展。例如，Nature Chemical Biology的一项研究展示了一种基于自噬机制的细胞膜蛋白靶向降解技术——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。该技术通过将细胞自噬诱导分子与细胞膜蛋白靶点抗体进行共价偶联，可以在不依赖额外细胞表面蛋白的情况下，精确触发靶点蛋白通过自噬-溶酶体路径降解。实验中，AUTAB在多种细胞类型中均可实现靶蛋白的降解，并且仅需低浓度就能发挥作用。
此外，
Journal of the American Chemical Society (JACS)杂志还报道了一种新型B细胞选择性膜蛋白降解嵌合体（SelecTACB）技术，以进一步解决TPD疗法在免疫细胞中缺乏选择性的难题。在验证实验中，研究者选择CD40作为首个降解靶点，该分子参与B细胞活化和自身免疫发病。根据实验结果，SelecTACB能快速、有效地降解B细胞系和原代B细胞表面的CD40。SelecTACB平台还能拓展至其他B细胞表面蛋白，显示出广阔的应用前景。
图片来源：123RF
同样发表在
JACS杂志的另一项研究则提出了叶酸受体靶向降解嵌合体（FRTAC）的技术。该平台能够高效靶向降解膜蛋白，展现出良好的癌症治疗应用前景。例如，研究设计的FRTAC分子能够通过降解EGFR来阻断相关信号通路，显著抑制癌细胞的增殖；另一种FRTAC分子则可以靶向降解PD-L1，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
以上这些新类型技术都展示了TPD领域在疾病治疗领域的巨大应用前景。
一体化CRDMO模式助力TPD疗法研发
长期以来，药明康德支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
在靶向蛋白降解疗法的产业转化历程中，药明康德长期参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在PROTAC®刚刚起步时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC®、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。
展望未来，药明康德将继续依托一体化、端到端CRDMO平台，助力全球合作伙伴解锁靶向蛋白降解的更多可能，为癌症和其他疾病患者带来新的希望。
参考资料：
[1] Zhou, J., Tison, K., Zhou, H., et al. (2025). STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09000-3
[2] Wang, Z., Pan, B. S., Manne, R. K., et al. (2025). CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras. Cell, 188(12), 3219-3237.e18. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.036
[3] Yeo, M. J. R., Zhang, O., Xie, X., et al. (2025). UM171 glues asymmetric CRL3-HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors. Nature, 639(8053), 232-240. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08532-4
[4] Yang, Y., Jn-Simon, N., He, Y., et al. (2025). A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver. Nature Aging, 5(3), 386-400. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00811-7
[5] Xie, X., Zhang, O., Yeo, M. J. R., et al. (2025). Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations. Nature, 639(8053), 241-249. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08533-3
[6] Zhu, S., Gao, H., Jiang, D., et al. (2025). Isoform-specific function of NSD3 in DNA replication stress confers resistance to PARP inhibitors in prostate cancer. Molecular Cell. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.06.004
[7] Cheng, B., Li, M., Zheng, J. et al. Chemically engineered antibodies for autophagy-based receptor degradation. Nat Chem Biol 21, 855–866 (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-024-01803-1
[8] A Bifunctional Lysosome-Targeting Chimera Nanoplatform for Tumor-Selective Protein Degradation and Enhanced Cancer Immunotherapy. Advanced Materials (2025). DOI: 10.1002/adma.202417942
[9] Membrane-Bounded Intracellular E3 Ubiquitin Ligase-Targeting Chimeras (MembTACs) for Targeted Membrane Protein Degradation. Angew (2025). DOI: 10.1002/anie.202501857
欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
热门跟贴