西湖大学研究论文登上Cell头条：全面解析人类大脑中的非编码RNA的遗传调控及其作用|lncrna|西湖大学|遗传调控

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近日，西湖大学的一项研究论文登上了Cell Press官网头条。

该论文以：Genetic control of non-coding RNAs in the human brain and their implications for complex traits（人类大脑中非编码 RNA 的遗传控制及其对复杂性状的影响）为题，于 2025 年 12 月 16 日发表于 Cell Press 旗下期刊The American Journal of Human Genetics上，通讯作者为西湖大学生命科学学院杨剑研究员。

该研究通过对 2865 个人类大脑皮层样本的 RNA 测序（RNA-seq）数据分析，鉴定出 38441 个长链非编码 RNA（lncRNA）和 23548 个环状 RNA（circRNA），其中 27453 个 lncRNA 和全部 circRNA 未被 GENCODE 数据库收录。表达数量性状基因座（eQTL）分析确定了 15362 个 lncRNA 和 1312 个 circRNA 的顺式 eQTL。研究发现，lncRNA 或 circRNA 的 eQTL 与其相邻或亲本蛋白编码基因（PCG）的 eQTL 具有相对独立性，且平均效应更大。circRNA-eQTL 在经典剪接位点显著富集，凸显了反式剪接在 circRNA 生物合成中的重要作用。lncRNA-eQTL 与大脑相关复杂性状的遗传力存在富集关联，并与 72 个（11.2%）共定位的全基因组关联研究（GWAS）信号相关。

该研究还展示了可能通过非编码 RNA（ncRNA）遗传调控影响复杂性状的 lncRNA（例如 VPS45、MAPT 和 RGS6 邻近的 lncRNA）和 circRNA（例如 GRIN2A 相关的 circRNA）。该研究为 ncRNA 的遗传调控机制及其在大脑相关复杂性状中的作用提供了新见解。

全基因组关联研究（GWAS）已确定了大量与人类复杂性状相关的遗传变异。尽管有了这些发现，但要破译全基因组关联研究信号背后的分子机制仍是一项艰巨挑战。

大多数与性状相关的变异位于非编码区，这表明它们可能通过基因调控来影响性状。数十年来的研究已对 RNA 转录和剪接的遗传控制有了广泛了解。影响基因表达和剪接的遗传变异体，分别被称为表达数量性状基因座（eQTL）和剪接数量性状基因座（sQTL），几乎与所有基因都有关联。这些 eQTL 和 sQTL 数据已被用于研究通过 GWAS 发现的复杂性状的遗传关联是否由基因表达的遗传调控所介导。

这些努力为通过 GWAS 所识别的遗传关联信号的分子基础提供了宝贵见解，然而，这些遗传关联中仍有很大一部分未得到解决，从而导致了“缺失环节”问题。

非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA），例如长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA），在人类大脑中大量存在，并在基因表达调控中发挥着关键作用。这些 ncRNA 的紊乱可能会导致严重的神经功能障碍。

在近期的研究中，lncRNA 和 circRNA 与人类复杂性状的关联已日益受到重视。例如，GTEx 数据已被用于研究 14100 种已注释的 lncRNA 在 49 种人体组织中的遗传调控，确定了 101 种复杂性状的 1432 种 lncRNA-性状关联。

尽管取得了这些进展，但针对大脑中 ncRNA 的遗传关联研究仍存在明显不足，这在很大程度上是由于样本量有限，导致 lncRNA 和 circRNA 在大脑相关性状和疾病中的作用大多未得到明确描述。此外，以往的研究主要集中在从 GENCODE 等参考文献中注释的蛋白质编码基因（PCG）和 ncRNA 上，而对于未注释的转录本，尤其是 lncRNA 和 circRNA 等 ncRNA 的遗传控制机制则研究不足。

在这项研究中，研究团队利用来自 2443 名无血缘关系的欧洲裔个体的 2865 个大脑皮层样本，构建了长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA）的广泛表达数量性状基因座（eQTL）目录，揭示了 15362 个 lncRNA（eLncRNA）和 1312 个 circRNA（eCircRNA）的顺式 eQTL（

cis

- eQTL ）；值得注意的是，其中 7005 个 eLncRNA 对应于 GENCODE 中未收录的 lncRNA，因此在基于这些注释的先前 eQTL 研究中无法对其进行评估。

该研究还发现了 15362 个 lncRNA 的 1519782 个独特的

cis

-eQTL 单核苷酸多态性（SNP）以及 1312 个 circRNA 的 101203 个独特的

cis

-eQTL 单核苷酸多态性（SNP）。表明了 lncRNA- eQTL 和 circRNA- eQTL 分别占 14 种大脑相关复杂性状（包括疾病）基于 SNP 遗传力的平均 11.14% 和 3.20%，相比之下，蛋白质编码基因（PCG）- eQTL 估计占 17.19%。

研究团队进一步整合了 lncRNA-eQTL 和 circRNA-eQTL 数据与全基因组关联分析（GWAS）的汇总统计数据，以识别与大脑相关性状存在关联的 lncRNA 和 circRNA，因为它们存在共同的遗传调控机制，进而发现了 795 个与这些性状相关的 lncRNA 和 8 个 circRNA。