Cell | 吕凌团队揭示肿瘤“氨”重塑免疫抑制新机制|t细胞|免疫性疾病|免疫抑制|吕凌|微环境|肿瘤细胞

肿瘤的发生发展不仅依赖基因突变，更深受其所处“代谢微环境”的影响。近年来，肿瘤代谢重编程如何塑造免疫抑制状态，已成为肿瘤免疫治疗领域的核心科学问题之一。其中，调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）因其在抑制抗肿瘤免疫中的关键作用，被认为是导致免疫治疗疗效受限和耐药的重要细胞基础。

尽管乳酸、脂质等代谢物在调控Treg功能中的作用已逐渐明确，但谷氨酰胺代谢过程中产生的大量“氨”，这一传统意义上的“代谢废物”，其在肿瘤免疫微环境中的生物学功能却长期未被系统解析。

肝细胞癌作为一种高度代谢活跃、免疫治疗响应率偏低的恶性肿瘤，其原发器官肝脏本身又是机体氨代谢与解毒的核心场所，为深入研究“氨—肿瘤免疫”互作机制提供了独特模型和重要切入点。

近日，徐州医科大学附属医院、江苏省器官移植与移植免疫重点实验室吕凌教授团队，联合南京医科大学第一附属医院等单位在Cell上发表了文章Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity，揭示了肿瘤“氨”重塑免疫抑制新机制。

研究团队通过空间代谢组学与空间转录组学联合分析，对人肝细胞癌组织进行了精细刻画，首次在空间层面发现肿瘤内部存在一类谷氨酰胺分解高度活跃、尿素循环受限、氨显著积累的代谢微区。这些区域呈现出鲜明的免疫特征：调节性T细胞高度富集，而CD8⁺和CD4⁺效应T细胞大量死亡。

机制研究进一步揭示，Treg并非被动耐受高氨环境，而是具备独特的代谢适应能力。一方面，Treg可通过上调尿素循环关键酶精氨代琥珀酸裂解酶（ASL），高效解毒氨分子，从而避免细胞凋亡；另一方面，氨代谢中间产物被引流至多胺代谢通路，在Treg核心转录因子FOXP3的调控下，增强精胺（spermine）合成。

研究团队进一步通过结构生物学和功能实验证实，精胺可直接结合并激活PPARγ，系统性调控多种线粒体呼吸链复合物的转录表达，显著提升Treg的氧化磷酸化水平和免疫抑制功能。这一机制从分子、代谢到功能层面，系统解释了Treg为何能在“高氨、恶劣”的肿瘤微环境中持续存活并发挥免疫抑制作用。

在临床相关性方面，研究还发现，抗PD-1治疗诱导的肿瘤细胞死亡可通过转氨反应进一步释放氨，反过来增强Treg功能，促进免疫治疗耐药。通过靶向氨产生关键酶，有效降低肿瘤内氨水平，可显著削弱Treg介导的免疫抑制，从而增强免疫治疗效果。

该研究从一个长期被忽视的代谢分子—氨出发，系统揭示了肿瘤代谢如何通过重塑局部氨环境，选择性促进调节性T细胞存活与功能增强，进而构建稳固的免疫抑制微环境。研究首次阐明了ASL介导的尿素循环解毒通路以及SMS–精胺–PPARγ驱动的线粒体代谢增强轴在肿瘤Treg中的关键作用。

该成果不仅深化了对肿瘤免疫代谢调控机制的认识，也为破解免疫治疗耐药、开发以氨代谢为靶点的联合治疗策略提供了重要理论依据和潜在转化方向。