Cell Death Dis | 李继喜团队揭示脑胶质瘤恶性进展新机制|gbm|李继喜|细胞|肿瘤|脑胶质瘤|预后

胶质母细胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是胶质瘤中极具侵袭性的一种亚型，因其极差的预后和对化疗药物的严重耐药性而对患者构成严重危害。因此，深入解析 GBM 的耐药机制并寻找有效的治疗策略，是临床上面临的紧迫挑战。尽管细胞程序性坏死（坏死性凋亡）被认为与 GBM 进展有关，但其在 GBM 中的功能机制和生物学意义仍未完全阐明。

近日，复旦大学生命科学学院李继喜教授团队在Cell Death & Disease杂志在线发表了题为Necroptotic signaling orchestrates glioblastoma malignancy and potentiates temozolomide response的研究论文。本研究通过TCGA等大型数据库的生物信息学分析，结合收集的临床胶质瘤样本进行验证，发现程序性坏死通路中关键蛋白RIPK1和MLKL的表达水平在高级别胶质瘤中显著升高，且与IDH野生型、1p/19q非共缺失等不良分子亚型密切相关，是预测患者不良预后的独立风险因子，首次确立了程序性坏死与胶质瘤恶性程度的强关联。

本研究通过实验证明了 RIPK1 可以驱动肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭；遗传学敲除 RIPK1 可诱导细胞周期阻滞，并在皮下异种移植模型中抑制肿瘤生长。值得注意的是， RIPK1 的这一促癌功能独立于其经典的程序性坏死激酶活性，其激酶抑制剂并不能限制 GBM 细胞扩增。基于此，本研究创新性地提出联合治疗新策略，发现能够诱导程序性坏死的化合物 ZZW115 和香茅醇，与一线化疗药物替莫唑胺 (Temozolomide , TMZ) 表现出显著的协同效应，可在小鼠原位胶质瘤模型中增强胶质瘤细胞死亡并提高肿瘤清除率。该研究不仅确立了 RIPK1 是胶质瘤恶性进展的关键驱动因子，并强调了激活程序性坏死以增强 TMZ 疗效的治疗潜力。