何芷姗中学毕业于梁式芝书院，其后修读电脑设计课程被星探发掘，飞到墨西哥拍摄服装品牌电视广告，97年正式签约成为种星堂（StarzPeople）旗下模特儿，与周励淇和Maggie Q成为同门师姐妹。
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至于何芷姗为何由模特儿转型做演员，原来与孙佳君、张曼玉有莫关，拥有美好的身段的她在机缘巧合下，2000年被相中在王家卫执导的《花样年华》担任孙佳君的替身，同时更是影后张曼玉的灯光替身，在片场专帮张曼玉试光、试戏，以便张曼玉一到场可即时埋位拍摄。可惜的是此角，也未能帮助她在电影圈继续发展，未能实现跨界发展。
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何芷姗于03年加入TVB，她曾受访表示入行做演员遭家人大力反对，原因除了模特儿收入较做演员稳定外，街坊们的流言蜚语直接令父母难受，她大谈初转行的经历和感受时说，只会在大时大节才回家吃饭，那段时间其实是不敢面对父母，又怕被问何时会转行，因此这段日子很少与家人联络。后来也因为有一颗慈善心的她，担任起猫义工，将收养的流浪猫放在父母家中寄养，每天都凭着探望猫回屋企，随着同一室内，相处的日子渐渐增多，与父母关系才慢慢得已修复。
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