中枢神经系统损伤后，白质退变引发慢性炎症和修复障碍。传统研究聚焦损伤核心区，但越来越多证据表明，远离病灶的星形胶质细胞在功能恢复中起关键作用。
2025年12月17日，西达赛奈医学中心Joshua E. Burda在Nature发表：Lesion-remote astrocytes govern microglia-mediated white matter repair，揭示了损伤远端星形胶质细胞调控小胶质细胞介导的白质修复。
中枢神经系统损伤后，未受损区域具有显著修复潜力。本研究发现，脊髓损伤后远离病灶的星形胶质细胞（LRAs）会形成多种解剖位置特异、分子特征不同的反应性状态。其中，白质中一类独特的LRA通过分泌基质蛋白CCN1，调控小胶质细胞清除髓鞘碎片：CCN1结合小胶质细胞受体SDC4，促进脂滴积累和脂质缓冲，从而支持有效碎片清除与组织修复。若星形胶质细胞缺失CCN1，小胶质细胞则出现异常活化、脂代谢紊乱及碎片清除障碍，最终导致神经功能恢复受损。这类CCN1⁺星形胶质细胞可由髓鞘损伤诱导并在多种小鼠和人类脱髓鞘疾病中出现，提示其在白质修复中具有进化保守的关键作用。该研究揭示：局部微环境驱动星形胶质细胞形成区域特异性反应状态，进而协调多细胞修复网络，决定神经修复结局。
图一 脊髓损伤中远端星形胶质细胞的时空分子解码
在脊髓损伤后，远离病灶的星形胶质细胞（LRAs）广泛分布于结构完整的区域，与存活的神经元、胶质细胞和神经环路交织在一起，并表现出不同程度的肥大。然而，这类细胞的反应性是否会随时间演变、以及它们与损伤核心附近的“边界星形胶质细胞”（BFAs）有何不同，此前尚不清楚。为解答这些问题，作者在一种不完全性脊髓损伤（iSCI）小鼠模型中，系统分析了损伤后不同时间点（3天、7天、28天）损伤上下方保留区域中LRAs的基因表达动态。这些时间点对应着突触重组、运动功能恢复的关键阶段。
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结果：
通过RiboTag技术富集星形胶质细胞特异性mRNA并结合全组织RNA测序，研究发现，LRAs经历了显著且持续的转录重编程，大量差异表达基因具有星形胶质细胞特异性；其基因表达谱与BFAs明显不同，约46%的LRA差异基因在BFAs中未变化或呈相反趋势；与其他神经系统疾病（如非创伤性损伤）中的反应性星形胶质细胞相比，LRAs也展现出独特的分子特征；此外，敲除星形胶质细胞中的关键调控因子Stat3可大幅削弱LRA的反应性，提示其依赖STAT3信号通路。进一步通过单核RNA测序和空间转录组技术发现：脊髓中存在12种分子状态不同的星形胶质细胞亚型；这些亚型在灰质和白质中具有精确的空间定位，沿背腹轴分布各异；损伤后，不同区域的LRAs呈现出解剖位置特异的反应性状态，表明微环境塑造了其功能多样性。LRAs并非均一反应，而是在时间和空间上高度异质，形成多种区域特异的反应状态。这些状态可能通过调控局部炎症、突触重塑和修复过程，对神经功能恢复产生差异化影响。
图二 星形胶质细胞CCN1调控小胶质细胞介导的白质炎症时空动态
通过空间转录组分析发现：脊髓损伤后在退变白质中形成一个特异性的细胞微环境：由反应性远端星形胶质细胞（WM3/4 LRAs）与两类小胶质细胞亚型（Mg2/5）共同构成。这些Mg2/5细胞具有吞噬活跃、脂代谢增强和稳态基因下调的特征，被定义为“白质变性相关小胶质细胞”（WDM），能聚集形成结节并清除髓鞘碎片。关键的是，WDM与表达Ccn1的LRAs紧密相邻，在健康脊髓中，Ccn1几乎不在星形胶质细胞中表达，但在损伤后第3天起，退变白质中的LRAs迅速且持续高表达Ccn1并分泌CCN1蛋白，其核内YAP1水平同步升高。空间分布显示，Ccn1⁺星形胶质细胞精准定位于沃勒变性区域，与WDM共定位。这表明，一类特定的白质LRAs通过CCN1在时空上精准调控小胶质细胞介导的炎症与修复过程。
图三 星形胶质细胞CCN1促进白质修复
研究发现，星形胶质细胞来源的CCN1对小胶质细胞清除富含脂质的髓鞘和轴突碎片至关重要。
结果：
在Ccn1条件性敲除（Ccn1-cKO）小鼠中，尽管吞噬性小胶质细胞比例增加，但其内部积累的髓鞘和轴突碎片体积分别高出约40%和23%且整体碎片清除效率显著下降，表明这些小胶质细胞无法有效完成清理任务，而这一过程对白质修复至关重要。行为学评估进一步揭示：虽然Ccn1缺失不影响运动功能的自发恢复，但在感觉功能方面表现出明显缺陷。野生型小鼠在不完全脊髓损伤（iSCI）后能完全恢复对冷刺激的感知，而Ccn1-cKO小鼠则持续丧失冷觉；在机械敏感性测试中，Ccn1-cKO小鼠反而更早恢复至基线水平，提示感觉通路修复出现异常分化。这些结果表明，星形胶质细胞分泌的CCN1通过调控小胶质细胞的碎片清除能力，特异性影响脊髓损伤后的神经感觉功能恢复。
图四 髓鞘变性诱导星形胶质细胞表达Ccn1
研究发现，髓鞘变性是诱导星形胶质细胞表达Ccn1的关键外源信号。利用Ccn1作为LRA特异性反应状态的分子标志物，作者通过向脊髓内注射中枢神经系统髓鞘，成功诱导了星形胶质细胞强烈表达Ccn1。为区分是髓鞘还是轴突退变触发该反应，采用选择性损伤策略：通过足底注射CTB-皂苷素（靶向有髓神经纤维）或IB4-皂苷素（靶向无髓纤维），发现仅有有髓纤维退变能显著诱导Ccn1表达，且这一反应早于小胶质细胞结节的形成。进一步在多种脱髓鞘疾病模型中验证发现，在溶血卵磷脂诱导的小鼠局灶性脱髓鞘损伤中，Ccn1⁺星形胶质细胞从第3天起出现在病灶区并持续至25天以上，且与WDM样小胶质细胞紧密共定位；在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠中，Ccn1⁺星形胶质细胞随疾病进展逐渐增多，集中于炎症性白质病灶周围；在人类多发性硬化（MS）和脊髓损伤（SCI）的尸检组织中，CCN1⁺星形胶质细胞同样富集于白质病变区及沃勒变性区域，而在灰质或健康对照脊髓中罕见。综上，星形胶质细胞Ccn1表达是一种进化保守的白质损伤应答机制，特异性由髓鞘退变触发并在多种中枢神经系统疾病中调控碎片清除型小胶质细胞的功能，凸显其在白质修复中的核心地位。
本研究揭示LRAs在中枢损伤后形成时空特异的反应性状态，主导白质修复与炎症调控，为靶向星形胶质细胞治疗神经损伤和脱髓鞘疾病提供新思路。
文章来源
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09887-y
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