哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 （ mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1 ）是细胞生长的主要调节因子。 当细胞内的 氨基酸、葡萄糖、脂类和胰岛素 等营养物质 丰富的时候， mTORC1 活性增加；低氧 和 压力抑制 mTORC1 的活性。激活 mTORC1 促进合成代谢过程，如蛋白质、核酸以及脂质合成，而抑制 mTORC1 活性促进分解代谢途径，如自噬。当 mTORC1 活性被错误调控从而使细胞生长与环境条件割裂，会导致各种疾病： 如果 mTORC1 一直持续激活， 则 导致癌症、代谢疾病以及神经退行性疾病等；相反， mTORC1 活性持续偏低，会导致肌肉萎缩、神经元缩小以及大脑发育缺陷等。因此， mTORC1 活性的精确调控对于维持细胞内稳态和细胞正常功能是必需的。
近日， 湖南师范大学生命科学学院何善平/李婷婷教授团队 在Journal of Clinical Investigation上 发表研究文章FBXO2-mediated KPTN ubiquitination promotes amino acid-dependent mTORC1 signaling and tumor growth，揭示了调控mTORC1活性的新的分子机制。
该研究通过筛选鉴定到调控 mTORC1 感知氨基酸的关键蛋白 FBXO2 。上位分析和 CO-IP 实验 最终确定 FBXO2 的作用靶点是氨基酸信号通路中关键的负调控因子 KPTN 。 KPTN 是 KICSTOR 复合体 （ KPTN 、 ITFG2 、 C12ORF66 和 SZT2 ） 中的一员 ，对于 mTORC1 感知氨基酸缺失必不可少 。 FBXO2 通过其 F-box 相关结构域与 KPTN 直接相互作用，促进其在第 49 、 67 、 262 和 265 位赖氨酸残基发生 K48- 和 K63- 连接类型的多聚泛素化。 FBXO2 介导的 KPTN 泛素化抑制 KPTN 与 ITFG2 和 SZT2 的相互作用，而增强 KPTN 与 C12ORF66 的相互作用，从而使 KICSTOR 丧失招募 GATOR1 复合物的功能。此外， FBXO2 在肝癌组织中的蛋白水平显著高于其配对的非癌肝组织；体外细胞实验和体内动物实验均表明， FBXO2 及其介导的 KPTN 泛素化可以显著促进肝癌进展。该研究阐明了 FBXO2 介导的 KPTN 泛素化调控 mTORC1 信号通路的分子机制，并提示 FBXO2 和 KPTN 泛素化可以作为肝癌治疗的潜在靶点。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/195031
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