黏附型G蛋白偶联受体（ adhesion G protein-coupled receptors ，aGPCRs）是 B 类 GPCR 的一个重要分支，由 32 个成员组成。作为 GPCR 超家族中结构最为独特的一类受体， aGPCR 通常具有超大的胞外结构域，在机械感应、细胞命运决定、神经发育以及免疫调控等多种生物学过程中发挥关键作用【1】。
在所有黏附型 GPCR 中， ADGRL4 （又名 ELTD1 ） 是目前与肿瘤发生发展关系最为明确的成员之一。 很多 研究表明， ADGRL4 在肿瘤微环境中显著上调，尤其富集于肿瘤血管内皮细胞，并参与多种恶性肿瘤的血管生成过程【2】。因此， ADGRL4 被视为治疗当前仍难以攻克的肿瘤（如胶质母细胞瘤）的一个潜在靶点。然而， ADGRL4 的信号转导机制长期存在争议，限制了其作为药物靶点的进一步开发。
近日，来自英国剑桥 MRC 分子生物学实验室（ MRC-LMB ） 的Chris Tate团队（ 陈庆超博士为第一作者 ）在 Nature Communications 期刊发表题为
Structure of the Gq-coupled adhesion receptor ADGRL4的研究论文。研究人员借助一种高灵敏度的生物发光检测体系，首次证明 ADGRL4 能够与 Gq 蛋白发生耦合，并进一步解析了 ADGRL4 - Gq 异源三聚体复合物的冷冻电镜结构。该研究阐明了ADGRL4通过其内源激动肽（ tethered agonist ）被激活的分子机制，为开发靶向ADGRL4的抗肿瘤干预策略奠定了重要基础。
此前的研究普遍认为， ADGRL4 不通过经典 G 蛋白通路进行信号转导。为澄清这一关键问题，作者利用 SmBiT/LgBiT NanoLuc 互补生物发光报告系统，对多条典型 GPCR 下游效应通路进行了系统检测。结果显示， ADGRL4 能够与 G 蛋白 Gq 发生弱耦合，而与其他 G 蛋白（ Gs 、 G12 、 Go ）以及 β -arrestin 1/2 均未观察到显著耦合。这表明 ADGRL4 并非“完全不耦合 G 蛋白”，而是一个信号输出受限、耦合选择性高度受控的受体。
在获得功能学证据的基础上，研究人员进一步解析了激活态 ADGRL4 - Gq 异源三聚体复合物的冷冻电镜结构，整体分辨率达到 3.1 Å 。结构显示，激活态 ADGRL4 的整体折叠方式与此前解析的其他 aGPCR 基本一致，表明其遵循 aGPCR 家族共有的结构框架。同时，该结构也支持 aGPCR 领域提出的经典模型：受体自身的特定片段可作为内源激动肽，插入受体核心并诱导构象变化，从而进入可与 G 蛋白结合的激活状态。
尽管整体构象相似， ADGRL4 与 Gq 的耦合方式却呈现出显著差异。与已解析的其他 aGPCR – Gq 复合物相比， ADGRL4 与 Gq 之间形成的相互作用明显更少，其界面 相互作用 数量仅为其他 aGPCR – Gq 复合物的 38% – 54% 。进一步分析发现，在 ADGRL3 – Gq 界面中存在多对有利的电荷相互作用和多个潜在氢键，而在 ADGRL4 – Gq 界面，仅检测到一个潜在氢键，且缺乏稳定的电荷相互作用。这些结构特征很好地解释了功能实验中观察到的 ADGRL4 与 Gq 弱耦合的分子基础。
此外，作者系统分析了 aGPCR 七跨膜（ 7TM ）核心中此前提出的三种潜在激活基序—— UQC （ upper quaternary core ）基序、疏水 P/F/W/L φφ G 基序以及 H(N)L(M)Y 基序。通过对所有人源 aGPCR 的序列比对与结构分析，研究发现 ADGRL4 同时包含这三种 7TM 激活基序，但在具体组成上存在一定差异。进一步的丙氨酸扫描突变实验（共构建 11 个突变体）显示，这三类激活基序均对 ADGRL4 的 Gq 耦合至关重要，其中 UQC 基序的突变对功能的破坏最为显著，提示其在 aGPCR 激活过程中具有高度保守且核心的作用。
综上所述，该研究从功能与结构两个层面，揭示了ADGRL4通过内源激动肽激活并与Gq蛋白发生弱耦合的分子机制，修正了其“并不通过G蛋白信号转导”的传统认知。这一工作不仅加深了我们对黏附型 GPCR 多样化信号模式的理解，也为未来开发靶向 ADGRL4 的肿瘤治疗策略提供了坚实的结构基础。
本研究第一作者为 Chris Tate 实验室博士后陈庆超，通讯作者为 Chris Tate 实验室 及剑桥大学肿瘤系临床讲师 David Favara 博士。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67629-0
制版人： 十一
参考文献
1 Hamann, J. et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIV. Adhesion G protein-coupled receptors.Pharmacol Rev67 , 338–367 (2015). https://doi.org/10.1124/pr.114.009647
2 Masiero, M. et al. A core human primary tumor angiogenesis signature identifies the endothelial orphan receptor ELTD1 as a key regulator of angiogenesis.Cancer Cell24 , 229–241 (2013). https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.06.004
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