Nat Chem Biol | 冯越/张凯铭合作团队揭秘细菌“自杀式核武器”——Lamassu系统|dna|冯越|噬菌体|基因改造细菌|张凯铭|细胞|蛋白

在肉眼看不见的微观战场上，细菌与侵袭它们的病毒（噬菌体）之间正进行着一场永无休止的“军备竞赛”。为抵御噬菌体的种族屠杀，细菌演化出极其复杂的防御网络，除了广为人知的CRISPR-Cas 系统外，还有一类被称为流产感染（Abortive infection,Abi）的极端防御策略。这是一种为了群体利益而牺牲个体的机制：当细菌被噬菌体感染后，会启动程序导致自身死亡或停止生长，从而与病毒同归于尽，防止其复制并扩散给周围的同伴。据统计，超过70%的原核生物都装备了这类防御武器。在众多的Abi 机制中，一种名为Lamassu（拉玛苏，巴比伦神话中人首牛身的守护神）的抗噬菌体系统于2018年首次被科学家鉴定。该系统主要由负责“ 行刑 ”的效应蛋白（LmuA）和负责“侦察”的DNA传感器（LmuB）组成，部分进化的变体（II型）还包含一个功能未知的短基因（LmuC）。Lamassu系统展现出了惊人的多样性，能够通过识别入侵者的特定DNA序列（如回文序列）来激活防御。然而，尽管科学家们已经对Lamassu系统的单个组件进行了功能预测，如发现LmuB属于维持染色体结构的SMC家族，而LmuA 则具有多种结构域形式，包括核酸酶，蛋白酶，磷酸酯酶等。但这台精密的微观机器究竟是如何组装和运作的，依然是一个巨大的谜团。该系统的整体架构是什么？各个部件是以怎样的比例结合？它是如何精准感知噬菌体DNA并扣动“自杀”扳机的？尤其是I型和II型变体在进化过程中产生了怎样的结构与功能差异？解析这一防御系统的精细作用机理，将是我们理解细菌免疫智慧的关键一环。

2026年1月2日，北京化工大学冯越/张怡团队与中国科学技术大学生医部张凯铭团队合作在Nature Chemical Biology上发表题为Structural insights into type-I and type-IILamassu antiphage systems的研究论文，报道了I型和II型Lamassu系统多种状态下的冷冻电镜高分辨率三维结构，结合体外生化和噬菌体防御实验揭示了其独特的组装方式，并阐明了这一“细胞自杀”开关是如何被精准控制的（图1）。

联合团队首先发现Lamassu系统的核心是一个由SMC家族蛋白LmuB组成的二聚体支架，构成一把巨大的“钳子”。在II型系统中，这把钳子还包含一个独特的LmuC组分，位于复合物的中心。在没有病毒入侵的“和平时期”（静息态），负责执行杀伤任务的核酸酶LmuA以单体的形式被紧紧“锁”在LmuB的螺旋结构域上。该构象将LmuA隔离并保持在非活性状态，相当于给武器上了“保险栓”，防止其误伤细菌自身的DNA 。紧接着联合团队解析了两型La massu 系统与DNA底物的复合物结构，结合体外DNA切割实验发现：与传统的SMC复合物利用头部环绕DNA不同，Lamassu系统通过直接结合双链DNA的“末端”来感知危险。这种DNA末端通常只在噬菌体大量复制或细菌基因组受损时才会大量出现。同时研究团队发现了一个有趣的现象：高浓度ATP（代表细胞健康状态）会抑制系统的核酸酶活性，而低浓度ATP（代表细胞遭噬菌体攻击导致能量耗竭）则会促进系统与DNA结合并切割DNA，揭示了一种DNA末端感知和能量水平监测的双重检查机制。联合团队还捕捉到了效应蛋白的释放与多聚化现象，即噬菌体DNA的结合导致原本被“囚禁”的LmuA释放出来，重获自由的 LmuA单体会在细胞质中迅速发生形变，并组装成一个活性的四聚体结构。该四聚体就像一台全速运转的碎纸机，能够无差别地切割细胞内的所有DNA，最终导致受感染细菌的死亡（流产感染），从而牺牲小我，阻断了噬菌体在菌群中的进一步传播。

综上，本研究不仅展示了Lamassu系统从静息到激活的完整分子图像，还揭示了SMC家族蛋白在原核生物免疫中的全新功能——不仅是染色体的维护者，更是免疫系统的核心支架。通过解析LmuA从单体到四聚体的激活路径，为理解细菌如何利用多聚化机制控制免疫应答提供了新的理论框架。