Cell头条：向大脑中注射基因改造的寨卡病毒，治疗致命脑肿瘤|免疫|国产九价疫苗|基因改造|寨卡病毒|炎症|细胞瘤|脑肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近日，俄勒冈健康与科学大学、圣路易斯华盛顿大学的研究人员在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Intracranial injection of genetically modified, mosquito non-transmissible Zika virus: Safety in primates and ramifications for brain tumor therapy 的研究论文。这项研究还登上了Cell Press头条。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑肿瘤，其中位生存期不足 21 个月。免疫检查点抑制剂、多肽疫苗以及树突状细胞疫苗，在临床试验中均未显示出显著益处。在过去的二十年里，胶质母细胞瘤的护理标准基本保持不变，包括手术、放疗、化疗，以及最近的抗有丝分裂肿瘤治疗电场。

胶质母细胞瘤在经过最大力度治疗后，通常会在 6 个月内复发，这给临床治疗带来了巨大挑战。胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的高度异质性亚群对标准疗法具有抗性，其可能是复发的潜在驱动因素。此外，其肿瘤微环境（TME）具有很强的免疫抑制作用，并且缺乏抗肿瘤免疫细胞。

因此，我们需要新的治疗策略来应对上述挑战。

溶瘤病毒（Oncolytic viruse）能够感染并摧毁肿瘤细胞，为胶质母细胞瘤（GBM）的治疗提供了可能。包括 H-1 细小病毒、呼肠孤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、黏液瘤病毒和水疱性口炎病毒在内的一系列病毒，已被或正在被研究作为溶瘤病毒疗法来治疗胶质母细胞瘤（GBM）。然而，这些病毒并非只感染胶质母细胞瘤干细胞（GSC），而且迄今为止，还没有一种病毒被成功开发用于广泛的临床应用。

基于寨卡病毒（ZIKV）的溶瘤病毒疗法具有独特性，它能特异性靶向胶质母细胞瘤干细胞（GSC），在多种胶质瘤小鼠模型中缩小肿瘤体积并延长生存期。

尽管寨卡病毒（ZIKV）会导致受感染母亲所怀胎儿出现先天性脑部异常，但它很少感染成年人的大脑。研究团队证明了，寨卡病毒（ZIKV）不会感染来自癫痫手术的成人大脑组织样本，但会特异性感染来自人类胶质母细胞瘤切片的 SOX2+ 胶质母细胞瘤干细胞。此外，在小鼠体内，肿瘤内溶瘤寨卡病毒治疗，增强了全身性抗体介导的 PD-1 阻断的效果。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种无法治愈的脑瘤。寨卡病毒（ZIKV）具有特异性杀灭胶质母细胞瘤干细胞的能力，而这些干细胞是导致治疗抵抗的原因。在胶质母细胞瘤的小鼠模型中，寨卡病毒还能引发抗肿瘤的炎症反应并延长生存期。

为了支持溶瘤寨卡病毒疗法的临床开发并解决瘤内治疗的安全性问题，研究团队对寨卡病毒基因组的 3' 非翻译区（3' UTR）进行了改造，删除了其中的 10 个核苷酸——Δ10 3′-UTR ZIKV，从而消除了产生能对抗抗病毒先天免疫反应的可能性，且该改造的寨卡病毒无法通过蚊子传播。

为了进一步评估其安全性，研究团队将Δ10 3′-UTR ZIKV注射到无肿瘤的恒河猴大脑中。注射后，这些灵长类动物未出现任何临床疾病迹象。从组织学上看，正如预期的那样，寨卡病毒感染引发了轻微炎症，这种炎症在两周内消退。在 14 天后，大脑或任何器官中均未检测到有传染性的病毒。这些发现支持Δ10 3′-UTRZIKV在大脑中使用的安全性，并且结合之前的数据，推进了其作为胶质母细胞瘤溶瘤和免疫调控疗法的临床转化。

该研究的核心发现：