【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学等研究团队合作近期发表于Advanced Science(IF14.1）的一篇文章，揭示表达β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）的罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）会通过消耗肠道再生上皮干 / 祖细胞库加剧伊立替康（CPT11）诱导的肠毒性，而中药香连丸（XLP）可通过抑制罗伊氏乳杆菌增殖及其 GUS 活性、减少肠道内毒性代谢物 SN38 积累，保护肠道上皮和干细胞功能，同时与伊立替康产生协同抗肿瘤作用，为缓解化疗相关肠道毒性提供了靶向肠道菌群的新策略。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
β-Glucuronidase-Expressing Lactobacillus reuteri Triggers Irinotecan Enterotoxicity Through Depleting the Regenerative Epithelial Stem/Progenitor Pool
背景
伊立替康（CPT11）诱导的腹泻影响 80%–90% 的癌症患者，其原因是 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）会将 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱葡萄糖醛酸苷（SN38G）转化为 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱（SN38）。目前尚不清楚 SN38 是否会影响肠道菌群与黏膜干细胞微环境之间的稳态。
目的
本研究旨在探究 CPT11 化疗引发肠道黏膜炎时，肠道菌群与肠道干细胞（ISCs）之间的相互作用。
方法
通过对 CPT11 处理的小鼠进行观察，分析其肠道相关病理变化；采用止泻药香连丸（Xianglian pill）进行干预治疗；对临床患者和黏膜炎模型小鼠进行微生物组图谱分析；利用偏最小二乘路径模型（PLS-PM）构建关联分析；通过 3D 肠道类器官模型验证关键细菌的作用；开展罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）定植及清除实验。
结果
表达 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）的罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）会加剧伊立替康（CPT11）诱导的肠毒性，而中药香连丸（XLP）可通过抑制该菌增殖及其 GUS 活性、减少肠道毒性代谢物 SN38 积累，保护肠道上皮和干细胞功能，同时与 CPT11 产生协同抗肿瘤作用。
结论
选择性靶向 GUS 表达菌（尤其是罗伊氏乳杆菌），保护再生性上皮干 / 祖细胞库，可能是缓解 CPT11 诱导肠毒性的有效策略。
【前言】
该研究聚焦伊立替康（CPT11）化疗引发的肠道毒性问题，发现表达β-葡萄糖醛酸酶（GUS）的罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）是关键致病因子，其通过将无活性代谢产物SN38G转化为毒性SN38，消耗肠道再生上皮干/祖细胞库，加剧肠道黏膜炎、肠屏障损伤等症状；而传统中药香连丸（XLP）可通过抑制罗伊氏乳杆菌增殖及其GUS酶活性，减少肠道内SN38蓄积，同时保护肠道干细胞（ISCs）功能、促进上皮再生和黏液分泌，有效缓解CPT11诱导的肠毒性；粪便微生物移植（FMT）实验证实XLP的保护作用依赖肠道菌群调节，且XLP与CPT11联合使用还能产生协同抗肿瘤效果，该研究为靶向肠道菌群（尤其是罗伊氏乳杆菌）治疗化疗相关肠道毒性提供了新策略。
【结果部分】
1.香连丸（XLP）可缓解伊立替康（CPT11）诱导的小鼠肠道黏膜炎，减轻体重下降、腹泻、结肠缩短等症状，降低炎症因子表达，恢复肠道紧密连接完整性，且 1.0 g・kg⁻¹ 剂量疗效更优。
2.CPT11 会导致结肠组织基因表达紊乱，抑制肠道干细胞（ISCs）及分泌谱系细胞标志物表达；XLP 可逆转部分差异基因表达，上调干细胞和杯状细胞相关基因，改善肠道上皮分化功能。
3.XLP 能促进 CPT11 损伤小鼠的杯状细胞黏液分泌（上调糖基转移酶基因），恢复肠道干细胞（Lgr5⁺细胞）活性，提升结肠类器官形成效率，保护干细胞分化功能。
4.CPT11 会破坏肠道菌群稳态，富集产 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）菌（尤其乳杆菌属），升高肠道 GUS 活性及 SN38 浓度；XLP 可调节菌群组成，减少产 GUS 菌，直接抑制 GUS 酶活性，降低肠道 SN38 积累。
5.移植 CPT11 处理小鼠的粪便会诱导受体小鼠出现肠道黏膜炎，而移植 XLP 处理小鼠的粪便可缓解该损伤；XLP 的肠保护作用依赖肠道菌群，抗生素清除菌群后其疗效消失。
6.临床 CPT11 化疗患者粪便中 GUS 基因及乳杆菌属丰度升高，其中罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）是介导 CPT11 肠毒性的关键菌株，与肠道炎症正相关、与上皮再生负相关。
7.罗伊氏乳杆菌定植会加剧 CPT11 诱导的肠道黏膜炎，升高 GUS 活性及 SN38 浓度；XLP 可抑制罗伊氏乳杆菌增殖及其 GUS 活性，逆转其对肠道类器官和上皮细胞屏障的损伤。
【结论与讨论】
综上所述，伊立替康（CPT11）化疗会引发肠道菌群失调，导致表达 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）的罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）富集，该细菌通过将无活性代谢产物 SN38G 水解为毒性 SN38，消耗肠道再生上皮干 / 祖细胞库，加剧结肠缩短、炎症浸润、肠屏障功能障碍及肠道干细胞（ISCs）损伤等肠毒性症状；而传统中药香连丸（XLP）可通过双重机制发挥保护作用，既直接抑制罗伊氏乳杆菌增殖及其 GUS 酶活性，减少肠道内 SN38 蓄积，又能恢复 CPT11 紊乱的结肠基因表达，上调 ISCs 及杯状细胞标志物（Lgr5、Klf4、Muc2 等）表达，促进黏液分泌和肠道类器官形成，修复肠上皮完整性；粪便微生物移植（FMT）实验证实 XLP 的保护作用依赖肠道菌群调节，抗生素清除菌群后其疗效消失，且罗伊氏乳杆菌定植会加重 CPT11 诱导的黏膜炎，而 XLP 可逆转这一损伤；此外，XLP 与 CPT11 联用还能产生协同抗肿瘤作用，在缓解肠毒性的同时抑制结直肠癌移植瘤生长，为靶向 “GUS 微生物 - 宿主 - 伊立替康” 轴治疗化疗相关肠道毒性提供了新策略。
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