有机催化突破：张力双环丁烷的不对称活化实现高对映选择性醚化
在化学合成与催化领域，对未官能化烃类进行精确操控始终是一项根本性挑战。其中，实现张力烷烃的立体分化尤为困难，因为催化剂必须区分多种高放能的化学及立体选择性张力释放通道。尤其是结构简单的碳氢化合物双环丁烷（BCBs），由于缺乏可协调的官能团，其选择性键活化和对映体控制长期受阻，副反应频发。
近日，马克斯·普朗克煤炭研究所诺奖得主Benjamin List教授课题组报道了一种有机催化不对称氢烷氧基化反应，成功利用醇类对双环丁烷进行活化，高效制备了对映选择性高达98:2的叔环丙基甲基醚。该反应通过手性限域亚氨基二磷酸（iIDP）催化剂与底物之间的手性识别实现立体控制，其关键在于催化剂中路易斯碱性结合位点与环丙基甲基阳离子中间体的极化C–H键之间的非共价相互作用。这项工作不仅利用张力释放能量学活化双环丁烷，更通过结构限域实现了精确的立体和区域控制。相关论文以“Catalytic asymmetric activation of bicyclobutanes”为题，发表在Nature Synthesis上。
研究团队首先回顾了张力释放化学的发展（图1），指出尽管[1.1.1]和[3.1.1]等复杂丙烷的活化已取得进展，但简单碳氢BCBs的活化仍探索不足。他们提出利用iIDP类催化剂的手性限域环境，稳定反应中可能产生的环丙基甲基/双环丁鎓阳离子中间体，从而控制立体化学。
图1 | 张力释放化学的进展。 a. 张力烷烃的张力释放活化及其计算得到的张力释放能量³。b. 本研究的设计：不对称有机催化碳氢双环丁烷活化。HX*，手性布朗斯特酸；Bn，苄基。
催化剂的设计与筛选是成功的关键（图2）。研究比较了不同手性布朗斯特酸催化剂，发现空间位阻大的2,4,6-三戊基苯基取代的iIDP催化剂（2d）能提供最佳的对映选择性（96.5:3.5 e.r.）和化学选择性，有效抑制了副产物（如烯烃4）的生成。计算出的埋藏体积百分比显示，催化剂口袋的狭窄程度（限域性）与对映控制能力密切相关，而iIDP 2d中的路易斯碱性P=O单元在手性识别中起着至关重要的作用，表明布朗斯特酸性、限域性和氧原子路易斯碱性之间的精细平衡是实现高反应性和选择性的核心。
图2 | 催化剂在催化BCB活化中的酸性、限域性和手性口袋大小研究。 产率通过以CH₂Br₂为内标的¹H NMR光谱测定。e.r.值通过气相色谱分析测定（更多细节见补充信息第9节）。使用SambVca 2.1⁴⁶计算并可视化了简化底物的立体效应图。地图从底物中心看向每个催化剂的活性位点。颜色表示沿z轴的深度；红色区域更靠近底物，蓝色区域则更远。BnOH，苄醇；⁷Pent，正戊基；Et，乙基；%VBur，埋藏体积。
在优化条件（iIDP 2d, 正庚烷, -40 °C）下，研究人员探索了广泛的底物范围（图3）。多种烷基链取代的BCBs与苄醇反应，能以良好产率和高对映选择性得到目标醚类产物（3a-3d）。即使对于含氯烷基或芳基烷基链的底物，反应也能良好耐受（3h-3j）。除了苄醇，伯醇（如甲醇、正丁醇）、烯丙醇、2-甲氧基乙醇等亲核试剂也能高效参与反应，通常保持优异的对映选择性（3k-3r）。该策略还可应用于天然单萜类化合物（R)-(+)-香茅醇和（S)-(-)-香茅醇，以良好的产率和高非对映选择性得到产物（3s, 3t）。此外，苄醚产物可经简单氢化高效转化为相应的叔醇（5d, 5i），且对映纯度不受影响。
图3 | 催化不对称BCB活化的底物范围。 反应在0.1 mmol规模进行。报道的为色谱纯化后的分离产率。e.r.值通过气相色谱和高效液相色谱分析测定（更多细节见补充信息第9节）。X射线结构原子颜色代码：C，灰色；O，红色；N，蓝色。
为了阐明反应机理，研究团队进行了一系列实验和理论计算（图4）。氘代实验表明质子化过程具有位点偏好性。动力学分析显示氢烷氧基化与BCB的分解是平行而非连续过程。对照实验排除了烯烃副产物作为反应中间体的可能性。更重要的是，使用环丙烷模型底物（6或7）仅得到低对映选择性产物，这排除了游离环丙基甲基阳离子作为中间体的途径，并将该体系与已知的通过手性高烯丙醇立体专一性生成此类阳离子的机制区分开来。密度泛函理论计算支持一个协同但异步的反应机制：iIDP/醇复合物（B）比iIDP/底物复合物（C）更稳定，反应经由质子化BCB随后形成C–O键的过渡态进行。计算得到的（R）型和（S）型过渡态之间的能量差（2.4 kcal mol⁻¹）与实验观测到的高对映选择性相符。非共价相互作用分析进一步揭示，在优势的（R）-TS2中，iIDP催化剂的P=O单元与环丙基甲基阳离子的甲基C–H键之间，以及催化剂与环丙基质子化氢之间，存在明确的空间取向氢键作用，而在iIDP催化或不利的（S）-TS2中，这些相互作用较弱或仅为非定向分散作用，这合理解释了iIDP 2d能实现优异对映选择性的原因。
图4 | 机理研究。 a. BCB 1c 与氘代苄醇的反应。b. 使用1d作底物、甲醇作亲核试剂，通过¹H NMR光谱监测的反应进程图。c. 与BCB 1c的氢烷氧基化以及相应醇和酯的醚化反应。d. 合理的催化循环及反应机理的密度泛函理论研究。e. (R)-TS2、(S)-TS2、(R)-TS3 和 (S)-TS3 之间的IGMH图比较。绿色等值面代表分散相互作用；蓝色等值面代表氢键相互作用。PTSA，对甲苯磺酸；MeCy，甲基环己烷；TS，过渡态。
综上所述，该研究通过巧妙结合布朗斯特酸性、路易斯碱性和空间限域效应，首次实现了简单碳氢双环丁烷与醇的高对映选择性氢烷氧基化反应，无需传统导向基团或金属催化剂参与。这项工作展示了如何利用分子张力和限域催化剂设计的协同作用，在碳氢环体系的张力释放过程中实现精确的立体控制，为惰性烃类的不对称官能化提供了新的思路和强大的催化平台。
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