文献题目：Potent and Long-Lasting Immunogenicity Generated by LNP-mRNA gE Antigen Against Varicella Zoster Virus via an AI-Assisted Pipeline（AI 辅助设计的水痘-带状疱疹病毒（VZV）mRNA 疫苗的研发与临床前评价）
发表期刊：Advanced Science（IF: 14.1）
发表时间：2025年12月
研究团队：悦康药业旗下的悦康科创研发团队
主要研究结果： 本研究通过人工智能（AI）辅助设计，成功开发出一种新型LNP-mRNA疫苗VZV-gEmD，靶向水痘-带状疱疹病毒（VZV）的糖蛋白E（gE）。该疫苗在小鼠和非人灵长类动物中均能诱导出比现有疫苗Shingrix更强、更持久的体液免疫与细胞免疫反应，尤其CD4⁺ T细胞反应显著增强，免疫效果可持续超过一年，展现出良好的安全性与临床应用潜力。
研究背景
带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的一种疼痛性皮肤病，多见于老年人与免疫功能低下者。其并发症如带状疱疹后神经痛（PHN）可导致长期剧痛，严重影响生活质量。
目前市场上主要有四种带状疱疹疫苗：Zostavax（减活疫苗）、SkyZoster（减活疫苗）、Ganwei（减活疫苗）以及Shingrix（重组蛋白佐剂疫苗）。其中，Shingrix虽保护效力高达97.4%，但其强烈的局部反应（如疼痛、红肿）和高昂成本限制了其广泛应用。此外，减活疫苗在老年群体中保护效果逐渐减弱，且存在潜在的安全风险。
因此，开发一种高效、持久、安全且成本可控的新型疫苗成为迫切需求。mRNA疫苗因其制备快速、无基因组整合风险、能同时激发强效体液与细胞免疫等优势，被视为下一代疫苗的重要方向。本研究即在此背景下，结合AI技术，致力于开发一种针对VZV gE抗原的mRNA-LNP疫苗，旨在实现更优的免疫保护与持久性。
核心内容详解
1. AI辅助抗原设计与筛选
研究者首先基于VZV gE蛋白的天然序列，通过理性设计（包括点突变、C端截短、糖基化位点修饰等）构建了514种变异序列。随后，利用预训练的Transformer模型（RDTransformer），对这些序列的蛋白表达水平和IgG抗体反应进行预测。模型通过对比野生型序列与变异序列的差异嵌入，能精准识别出高表达、高免疫原性的候选序列。
结果： AI模型在预测蛋白表达与IgG反应中表现出色（AUROC分别达0.902和0.837），成功筛选出9种候选mRNA疫苗，包括全长突变体（如VZV-gEmD）和截短突变体。
2. 候选疫苗构建与体外验证
将筛选出的mRNA序列通过体外转录合成，并使用N1-甲基假尿苷修饰以提高稳定性与翻译效率。随后采用YK-009脂质纳米颗粒（LNP）进行包封，形成mRNA-LNP疫苗制剂。
结果： 所有候选疫苗在HEK293T细胞中均能有效表达gE蛋白，其中全长抗原表达量高于截短抗原。LNP粒径均匀（PDI＜0.2），符合疫苗制剂标准。
3. 小鼠模型中免疫原性初筛
对9种候选疫苗进行BALB/c小鼠免疫试验（两次接种，间隔4周），检测gE特异性IgG抗体和CD4⁺ T细胞反应。
结果： 所有mRNA疫苗诱导的抗体水平均显著高于Shingrix组。其中，VZV-gEmD在抗体滴度与CD4⁺ T细胞分泌IFN-γ和IL-2方面表现最优，被选为后续研究的核心候选疫苗。
4. 抗原定位与免疫机制关联
通过激光共聚焦显微镜观察不同抗原（VZV-gEmD、VZV-gEmP等）在细胞内的分布。研究发现，VZV-gEmD更多定位于细胞膜，而截短抗原更多滞留于高尔基体/反式高尔基网络（TGN）。
结论： 膜定位的抗原更易被B细胞和抗原提呈细胞识别，从而激发更强的体液与细胞免疫。这解释了VZV-gEmD免疫原性优异的原因。
5. 5'UTR优化增强免疫反应
研究者测试了多种天然高表达基因的5'UTR序列，发现UTR1和UTRA能显著提升gE蛋白表达与免疫反应。
结果： 采用UTR1的疫苗在小鼠中诱导的IgG抗体和CD4⁺ T细胞反应均优于常用UTR0（COVID-19疫苗所用），进一步增强了疫苗效力。
6. 接种间隔与剂量优化
在小鼠模型中比较了2、3、4周接种间隔的影响，发现4周间隔诱导的免疫反应最强且最持久。剂量试验显示，10μg剂量在小鼠中免疫反应最佳，且呈现Th1型免疫偏倚（IgG2a/IgG1比值高），有利于细胞免疫。
7. 非人灵长类中长期免疫评价
在猕猴模型中，VZV-gEmD（50μg组）诱导的gE特异性IgG和VZV特异性抗体滴度与Shingrix相当甚至略高，且CD4⁺ T细胞反应在接种后420天内保持显著高于Shingrix。细胞因子分泌与多功能T细胞比例亦持续优势。
亮点： 疫苗免疫反应持久性强，未见明显不良反应，安全性良好。
8. 安全性系统评估
在SD大鼠中进行毒理学试验，结果显示：VZV-gEmD接种后肝肾功能指标正常，血象仅出现短暂可逆性变化，主要器官病理检查未见显著损伤，表明疫苗具有良好生物相容性。
小结
本研究成功构建了一套“AI设计 + mRNA-LNP递送 + 系统免疫评价”的疫苗开发平台，并研发出具有显著优势的带状疱疹候选疫苗VZV-gEmD。该疫苗不仅免疫原性强、持续时间长，且安全性良好，具备替代或补充现有疫苗的潜力。
参考文献
[1] Dong K, Liu F, Wang D, Li Y, Zhang M, Zhou Y, Song G. Potent and Long-Lasting Immunogenicity Generated by LNP-mRNA gE Antigen Against Varicella Zoster Virus via an AI-Assisted Pipeline. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec 25:e10913.
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撰写| RNA星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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