崇祯十五年三月，明军与后金军在关外进行了最后一次大决战，即持续了数年之久的松山战役之尾声 ，以明军大败而结束，明军主帅洪承畴被俘变节降清，总兵曹变蛟、巡抚邱民仰等人力战而死， 死撑一年的锦州守将祖大寿孤立无援，最后也献城降清，明军在关外的据点几乎丧失殆尽，明朝对辽东的统治基本终结，关外屏藩仅剩下总兵吴三桂镇守的宁远（今兴城）孤城。
崇祯十五年五月初，李自成再度率农军卷土重来，第三次围攻开封之战拉开帷幕。崇祯命去职留任的丁启睿官复原职，负责解开封之围，督师丁启睿率左良玉、虎大威、方国安、杨德政四总兵火速驰援，保定总督杨文岳也率部前来会合，明军共集结精兵约18万人。崇祯还启用文武兼具、晓畅军机的孙传庭率剽悍善战的秦军出潼关夹攻李自成。
彼时中原大地正值麦熟季节，开封城郊更是以一派丰收景象，农民军与官军你争我夺，争相抢割黄熟麦子。李自成见开封城内的守军坚守不战，遂分兵攻掠附近地区，农军相继攻陷郑州、荥阳、新郑等城池，掠得大量钱粮，开封失去屏障，变得愈发孤立。明军也曾开城出击过一次，不料围城农军早有防备，出城偷袭的三营官军全部覆没，无一人返回 ，从此，开封守军再也不敢轻易出城与“流贼”打野战。
此时，明朝各路援军已经会师于开封南面的朱仙镇，李自成获知后留下部分人马继续围困开封城，为保万一，他还让人还伪造“平贼将军”左良玉的亲笔信用箭射入城内，命守军不要出城夹击， 高名衡、陈永福、黄澍等人果然中计，在整个朱仙镇战役中，开封守军没派一兵一卒出城助战。
随后，李自成亲率农军主力于五月十六日向朱仙镇驰去，欲将近二十万明军增援部队一网打尽。
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明军主帅丁启睿是有名的“逃跑将军”，无谋无勇，胆怯畏战，不能服众，驾驭不住手下那帮骄兵悍将，各将领意见也出现分歧，左良玉主张持重不战，等待时机，虎大威、方国安等则主张尽早决战，以免师老兵疲，夜长梦多。最后，虎大威等人的意见占了上风，官军决计主动出击。
史载，朱仙镇距开封约45里，挨近贾鲁河。不久前，左良玉就曾在贾鲁河畔设伏歼灭了一支李自成派出的侦查哨骑，3000多游骑被“斩获略尽”，几乎无一幸免 。对于官军来说，这是一次不小的胜利，对士气起到了很大鼓舞。当时聚集在朱仙镇的明军援兵号称四十万，实际十八万有奇，“联营河上，其势大振”。明军正在摩拳擦掌之时，李自成亲率大军进抵朱仙镇，扎营在西边的高地上。左良玉、虎大威等则屯踞于东边，恰好处于贾鲁河下游。李自成督军筑坝，截断了上流水源，使明军饮水发生了很大困难。
5月21日，在虎大威的一再催促下，援军开始出营进攻。双方旋即展开一场惊天对决。在头两天，官军利用火力优势，还能稍占上风，农军伤亡不少，仍死战不退。随后几日天降大雨，连绵不绝， 这给双方的后勤运输都造成了极大困难。
一次，左良玉召集众将议事，隐约看到远处忽然多出几座高耸的山包，将领们都感到惊奇，不知是什么。左良玉定睛细看，忽地大声说：“这一定是‘瞎贼’夯筑的土丘，要在上边设炮台攻打我军”！于是派哨骑前去侦查，果然是三个土丘，顶上筑有炮台，有开花炮数尊，台下各藏精兵一万。左良玉也命军士修筑炮台，架炮与农军对轰。农军炮火猛烈，配以步兵进攻，且轮番休息，左军被凶猛炮火压制的几乎抬不起头来，渐渐不支。
左良玉感到李自成要集中力量消灭自己，顿觉不妙，所以就在23日深夜拔营而逃，更没来得及通知友军。左军率先溃逃，诸军惶恐，也跟着撒丫子逃命，一发而不可收拾。丁启睿逃往光州、固始，杨文岳带保定兵逃奔归德，虎大威、杨德政等部更是一溃千里，跑得不知去向...... 李自成趁势挥军紧追不舍，大获全胜，掳获辎重器械无数，其中骡马就有七千余匹，俘虏明军降兵数万人。
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李自成的主要目的就是为消灭左良玉，早已提前在左军溃退的必经之路上挖好又深又长巨大深壕——“深广各两丈，环绕百里”。李自成亲率大军死命追击，左军惊恐万状 ，夺路狂奔，秩序大乱，人马纷纷跌落深沟中——“军大败，弃马骡万匹，器械无算”。深沟中很快被左军将士的尸体填满，左良玉等从许多缺胳膊断腿、尚在呻吟呼救的将士身上策马踏过，后率残部逃往襄阳。朱仙镇之战，左良玉部伤亡惨重，十不存一，几遭团灭。督师丁启睿逃跑得更难看， 居然把朝廷颁发给他的敕书、帅印都给弄丢了。
崇祯帝得知官军增援部队朱仙镇大败，震怒不已。丁启睿居然在逃跑时把敕书、印信丢失，后被逮捕下狱治罪。总督杨文岳也被削职拿办。总兵杨德政因“剥军善逃”，被锦衣卫军前正法。左良玉虽率先逃跑，但崇祯怕逼反他，没敢将他惩治。朱仙镇之役是李自成在开封外围与明军进行的一次决定性战事。官军此役大败亏输，尤其是左良玉部遭重创，从此一蹶不振，“中原之事遂不可复问矣 ”。
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