生命起源假说又吵起来了…|rna|假说|朊病毒|生命起源|蛋白质

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科学界不清楚地球上第一个生物是如何诞生的，也不了解第一个生命分子的身份和起源过程。

但越来越多证据提示我们，关于生命起源的关键线索似乎要从朊病毒身上寻找，因为它的奇特属性可以补足生命起源假说中最令人困惑的矛盾部分。

长期致力于研究脑部病毒感染和神经退行性疾病的朊病毒蛋白专家米歇尔·布拉希克(Michel Brahic)撰写长文，以朊病毒为主线，描绘了地球生命起点的众多可能性。

生命是什么？

既生又死的薛定谔猫代表了量子力学与经典直觉间的冲突，而生命系统似乎与物理定律相悖。这是薛定谔在其1944年著作《生命是什么？》(

What Is Life?

) 一书中发出的感叹。

关于生命，时至今日仍无确切定义。学界普遍认为生命至少需满足两个条件：新陈代谢和繁殖。

那么，新陈代谢的起源又是什么呢？生物繁殖究竟是鸡生蛋还是蛋生鸡？数十亿年前的化学物质到底如何演变为生命？

探讨生命起源时的争议与思索生命定义时的困惑一样多。

最近，一种令人意外的“生命催化剂”浮出水面。它竟然是传递致命疾病的奇特蛋白质——朊病毒！

朊病毒最初为人所知的身份是库鲁病和羊痒病等传染性神经退行性疾病的元凶。不过现已明确，朊病毒并非某种罕见“毒物”，而是许多生物体内的“常客”，对从免疫系统到记忆形成的一系列关键过程施以关键影响。或许，它们也是生命起源之谜中的关键拼图？

生命的两大基本特征：

新陈代谢和繁殖

简言之，新陈代谢就是生物体从环境处摄取有用分子并排出废物。生命无法不新陈代谢，新陈代谢使生物获得能量，从而生长、存续和响应环境。

当然，只做到存续还不够，生命必须有繁殖的能力。正如法国生物学家弗朗索瓦·雅各布(François Jacob)在其著作《生命的逻辑》(

The Logic of Life

) 中的诗意阐述：“生命体的一切都以繁衍为中心。细菌、变形虫和蕨类的一生别无所求，只求变成两个细菌、两个变形虫和更多蕨类。”

在生命史的最早期阶段，繁衍的意义仅是分子自我复制或通过与其他分子相互作用而被复制。自然规律注定了退化分解是常态，唯有不断复制，才可于退化中得以延续。倘若未曾出现拥有新陈代谢与复制能力的分子，生命便无从发端。

分子遗传学研究表明，地球上的已知所有生命都源自约40亿年前出现的一种有机体，即所谓的“最后共同祖先”(LUCA)。

地球年龄约45亿年。在其形成之初的5亿年间，或者说，在“前生命时代”(prebiotic era)里，先出现简单的有机分子，而后分子越发复杂，甚至自发地合成并组装为更大型的复合体，最终，出现了原始的单细胞LUCA，地球也就此步入生命时代。

我们知道，生命的核心功能分子包括多糖、‌脂质‌、蛋白质和核酸‌(RNA和DNA)。对生物学家而言，探寻生命起源不止于明确LUCA的身份，更应深入小分子演变为LUCA的漫长过程，尤其要找到第一个出现的生命核心分子——如果说LUCA是第一个生命实体，那么该分子就代表生命世界的创世起点(下文简称“起点分子”)。

学界从未停止关于起点分子的争论。RNA曾是热门候选，因为某些核糖核酸可能具备自我复制能力。但这些分子似乎太不稳定，难以演化成生命。另一种可能是蛋白质，但无法自我复制似乎是不可逾越的局限。

生命诞生之地：

浅池or深海热泉

斯坦利·米勒(Stanley Miller)是首批寻找生命起点分子的学者之一。

1950年代，他以博士生身份加入芝加哥大学化学家兼诺贝尔奖得主哈罗德·尤里(Harold Urey)的实验室。米勒成功说服本不情愿的尤里允许验证自己的假说：生命起源于富含盐分的池塘，那时大气层充满氢气、氨气和甲烷，而闪电提供了必需能量。

为此，他建造了一套重现上述条件的装置。经过持续数日的放电，他发现有多种氨基酸形成，而且它们与作为如今蛋白质的基本组成单位的氨基酸并无差别。该发现后被《科学》杂志报道，并成为生物学经典，得名“米勒-尤里实验”(Miller-Urey experiment，不过当时尤里为让米勒独享荣誉而婉拒在论文中署名)。

自那以后，关于生命起源地点的理论层出不穷。浅池起源说至今仍受到部分学者推崇。他们认为，地球自转导致了富含紫外线的白昼与黑夜规律交替，以及温度高低的周期变化——进而造就“合成-淬灭”的化学反应循环。这正是稳定生成复杂有机分子所需的条件。

出现在美国黄石公园热泉中的微生物群落，为“地球早期生命可能诞生于浅水池塘”的假说提供了佐证

当前多数专家认为生命始于海洋中的热液喷口或温泉，因为那里的温度、压力和化学成分更利于分子形成。按照深海起源论的设想，热液喷口与周围冷海水之间的急剧温差构成了必要的淬灭条件。

需要说明的是，虽然米勒实验产出了氨基酸，提供了“生命起点分子是某种蛋白质”的可能性，而且也有其他实验取得类似结果，但现今主流观点更偏向“RNA先于蛋白质出现”“RNA开创了生命世界”。

RNA世界假说：

更为主流却根基不稳

RNA世界假说最早追溯至1960年代，可谓历久弥新；当代学者仍将其视作经典，原因之一是它能同时阐明前文介绍的生命两大要素，即新陈代谢和繁殖的由来。提出该理论的多位学者都极富声望，其中包括DNA双螺旋结构的共同发现者之一克里克。

RNA是由核苷酸单元构成的线性分子，每个核苷酸包含两种碱基以及一种糖类，前者是嘌呤和嘧啶，后者则为核糖。根据RNA世界假说，这些有机组件自发形成，后连接成RNA链。线性RNA分子能折叠为三维结构，这带来了具备酶功能的核酶分子。其重要性不言而喻。

许多生化反应必须仰赖酶的催化，没有酶就没有新陈代谢。现代生物体内的大多数酶都是蛋白质，不过也有一部分以核酶形式存在。

支撑RNA世界假说的另一论据在于：RNA类似DNA，能编码遗传信息；这正是达尔文进化论的基础。RNA链中核苷酸的排列顺序形成遗传密码，密码在分子复制时得以传递。

RNA分子复制当然也需要聚合酶参与。虽然现代生物的RNA聚合酶都是蛋白质，但正如假说所推定的，在尚未出现蛋白质的RNA世界里，某些核酶发挥了RNA聚合酶的功能。

多位科学家曾尝试重建这类核酶。以2023年的一项工作为例：德国研究人员安娜莱娜·萨尔迪特(Annalena Salditt)等人创建出能复制短链RNA分子的核酶，这种核酶甚至能复制自己，从而增殖！更有研究者设计出精妙实验，证明原始核酶会发生突变，获得新的酶活性。

另一方面，我们无法忽视RNA世界假说的显著缺陷。最突出的问题是RNA分子在水环境里极不稳定，换言之，身处生命起源环境下的它们会快速降解。若要存续，它们离不开蛋白质保护，但假说又限定了RNA世界起初并无蛋白质。

为突破悖论，部分学者提供备选方案：RNA分子所获得的保护，可通过其紧密折叠结构实现，或以结合黏土等天然物质的方式达成。

另有专家认为，RNA的不稳定性问题，以及核苷酸自发合成相较于氨基酸合成的困难程度，动摇了RNA世界假说的根基。他们主张蛋白质才是最先形成的生命分子。

蛋白质世界假说：

易阐释、有实证但受困于悖论

1950年代的米勒实验表明，在模拟地球原始汤的条件下，氨基酸可自发形成。后来又有多项实验反复证实这点，包括展示氨基酸在海底热液喷口和温泉等环境下自发生成的工作。此外，在重现前生命条件的实验中，氨基酸相互连接形成了类似现代蛋白质的链状结构。

何为地球原始汤

在早期地球的海洋中，有富含氨基酸、核苷酸等有机分子的混合溶液，这些分子通过闪电、紫外线之类的非生物过程形成。这种地球原始汤或许就是生命化学起源的反应器。

何为前生命条件

指生命出现之前(约40亿年前)地球的物理化学环境，包括原始大气、高温、频繁的闪电与辐射、活跃的热液活动等。这些条件被认为能驱动简单无机物向氨基酸、核苷酸等复杂生命前体分子的非生物合成。

上述内容可用作解释蛋白质生命起源的有力实证。相比之下，描绘RNA世界就难太多了。RNA由其基本单元核苷酸彼此连接而成，核苷酸由碱基和核糖组装得到，碱基与核糖需自发形成——在模拟地球最初5亿年环境的实验室条件下，这套反应链从未实现。

如果认定先有蛋白质，我们还可轻松解释新陈代谢的起源。因为地球上已知的酶几乎都是蛋白质，先有蛋白质意味着先有酶，先有酶意味着先有新陈代谢。

不过繁殖的起源就成了难题。以当前生物学视角看，携带遗传信息的RNA是蛋白质合成的蓝图，核酶则是氨基酸连接形成肽链的催化剂；在尚无RNA的世界里，纯蛋白质生命形式如何复制增殖？正是此悖论令RNA世界假说长期占据主导地位。好在，朊病毒最近带来了破局思路。

朊病毒的扩散之道

成为蛋白质世界的创世模式

朊病毒是一类可引发羊痒病、牛海绵状脑病(“疯牛病”)及人类克雅氏病等神经退行性疾病的特殊感染性因子。我的同事斯坦利·普鲁西纳(Stanley Prusiner)在1980年代发现，朊病毒仅由单一蛋白质构成，不含核酸，通过诱导宿主体内正常的蛋白质发生错误折叠而实现“增殖”，并非严格意义上的病毒。(普鲁西纳也是朊病毒的命名者。)

“蛋白质具有传染性”这一观点曾引发学界震动。近年来，科学家还在帕金森病和阿尔茨海默病等常见神经退行性疾病患者体内发现了所谓的“类朊病毒”；这些蛋白与普鲁西纳最初发现的朊病毒不同，且不具备人际传播性。

朊病毒会导致牛海绵状脑病，引发大脑蛋白质错误折叠。上图中的研究人员正在检查受感染脑组织的切片

大家意识到，类朊病毒蛋白实际上广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类生物体内，由此可知它们在生命演化过程中发挥了重要功能。一部分功能已然明确：酵母菌利用类朊病毒蛋白适应食物环境变化；哺乳动物的神经元通过类朊病毒蛋白建立长期记忆；免疫细胞则利用它们对抗病毒。

如前文所述，特殊的折叠方式是朊病毒和类朊病毒有别正常蛋白质的关键；或许，这也会成为蛋白质世界假说的基石。

蛋白质是由氨基酸通过肽键连接而成的长链。氨基酸共有20种，每一种的化学结构各不相同，其组成的链结构在排列次序和序列长度上可以千差万别，长链还可折叠出α-螺旋、β-折叠之类的二级结构，二级结构进一步盘曲折叠形成三维空间结构……因此自然界的蛋白质种类十分丰富。

要发挥特定生物功能，比如某些酶的催化功能，蛋白质链必须折叠出非常精确的造型。

朊病毒属于固有无序蛋白，无法自发折叠成固定的三维结构，而是持续不断地折叠-展开-再折叠，摆出千变万化的不稳定构象，每种形态仅维持毫秒级时间。

若求某款稳定的折叠造型，需找来一位“伙伴”——通常是另一种蛋白质——使它们发生相互作用。而对朊病毒或类朊病毒蛋白而言，这个配合对象必须是自己的“备份”，恰好处于与自己一模一样的不稳定构象，二者结合形成稳定配对体后，会继续招募更多具有相同构象的不稳定蛋白并将其稳定化。

这种被称为“自模板化”(self-templating)的过程会形成‌如叠盘子般的重复性蛋白堆叠结构。最终，朊病毒蛋白聚集体会以长长的纤维丝形态呈现，可通过电子显微镜观察结构。当纤维丝断裂时，会产生能引发更多纤维丝形成的“种子”。这意味着蛋白质在自我复制。

有趣的是，实验表明上述纤维丝极度耐受恶劣环境，包括深海热液喷口和温泉。研究人员曾尝试用自发生成的氨基酸合成蛋白质链，结果成功构建出此类纤维丝，比如2010年剑桥大学杰奎·卡纳尔(Jacqui Carnall)等人的工作：他们创造的蛋白质呈纤维丝形态，表现出类朊病毒特性，能产生“种子”，实现自我复制。后续多项研究更证明自发形成的蛋白质纤维丝可具备广泛酶活性。

有科学家基于种种新发现提出：蛋白质世界可能早于RNA世界出现。

由于这些蛋白质源自环境中自发形成的氨基酸的随机组装，故氨基酸序列和分子尺寸的多样性必然极为丰富。碰巧的是，某些序列的蛋白质有能力形成具备类朊病毒特性的纤维丝；它们自我复制，在环境里不断扩增，其中一部分还有多种酶活性，或可用作RNA合成所需的催化剂！

经过漫长演变，蛋白质家族规模足够大了，酶活性种类足够丰富了，LUCA的形成就有了基础。

RNA与蛋白质“融合”创世？

LUCA出现之时，已具备高效合成蛋白质与繁殖的机制。它有RNA，也能将RNA编码的遗传信息翻译为蛋白质；而核糖体作为翻译工作的场所，由蛋白质与RNA共同构成。

从细菌到人类，所有LUCA的后代都使用核糖体。所有生物都依靠由RNA构成的核酶将氨基酸连接成蛋白质。更关键的是，所有现存生物核糖体内的核酶几乎完全一致，在演化上极度保守，这大概是其独特性造就的结果。

这些核酶的独特性在于：蛋白质酶通常对底物具有高度特异性，但它们能作用于全部20种结构各异、位置不同的氨基酸。

核糖体是蛋白质与RNA协作的奇妙产物。学界尚不知晓这种协作始于何时，不过已就此疑问提出一项巧妙的新假说。

新理论甚至化解了“先有蛋白质还是先有RNA”的艰难抉择，因为它认为蛋白质与RNA一同组成了生命起点，二者协作方可创世：

原始地球上曾自发形成多个RNA世界和类朊病毒蛋白质世界，其中仅有少数能在严酷环境下存续较长时间。在某些情况下，蛋白质世界与RNA世界发生重叠，RNA分子因与蛋白质相互作用获得稳定性。

在各类RNA-蛋白质复合体中，有一种形成了原始核糖体，进而启动高效的蛋白质合成机制。RNA-蛋白质融合世界还通过结合其他自发形成的有机分子(包括脂质)，产生了膜包被的结构。另一方面，DNA出现，以基因形式储存蛋白质序列信息，帮助这些原始细胞增殖……

直到某个前生命时代的化学组合，在分裂与演化方面尤为出众，最终成为LUCA，地球正式步入生命世界。

LUCA从地球原始汤中诞生被视作可能性不足十亿分之一的极低概率事件。而LUCA以外的生命形式或许曾经出现，但因缺乏稳定性而消亡。LUCA很可能是在强大演化选择压力下，从严酷生存竞争中脱颖而出的幸运儿。当然，我们也无法排除地球上现存其他生命形式的可能。或许，某处岩石缝隙里就藏着非LUCA家族的微生物群落。

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