在绝经后激素受体（HR）阳性早期乳腺癌的辅助治疗中，第三代芳香化酶抑制剂（AI）——阿那曲唑、来曲唑和依西美坦——已成为标准治疗方案，其疗效优于他莫昔芬。然而，尽管三者机制相似（均通过抑制芳香化酶降低雌激素水平），但其化学结构（依西美坦为甾体类，阿那曲唑和来曲唑为非甾体类）和药理特性存在差异。

既往的头对头随机对照试验（如FATA-GIM3、MA.27、FACE试验）均未发现三者复发风险存在明确差异，因此国际指南并未优先推荐任一药物，临床选择多依据处方习惯。不过，随机试验可能因统计效能不足或试验环境中患者依从性更高等因素，未能捕捉到真实世界中的细微差异。近期，发表在JAMA Network Open杂志的一项大规模法国全国性队列研究，采用“目标试验模拟”框架，旨在真实世界环境中比较这三种AI的长期疗效与安全性，为临床决策提供了新的重要证据。

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本研究巧妙利用法国国家健康数据系统（SNDS）中更新的“法国早期乳腺癌队列”（FRESH）数据，模拟了一项目标随机试验。研究纳入了2011年至2020年间确诊、年龄50-75岁、接受辅助AI起始治疗（未联合卵巢功能抑制）的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者，随访至2021年底，最终共包括148,436名女性。其中，起始使用阿那曲唑、来曲唑和依西美坦的患者比例分别为38.5%、52.9%和8.5%。研究核心模拟了两种情景：一是“自然持续性”情景（反映真实用药依从性），二是“完美持续性”情景（假设患者坚持用药5年或直至复发），以区分药物本身疗效与依从性对结果的影响。统计分析采用了复杂的加权方法（IPTW和IPCW）以控制基线混杂因素和因停药导致的删失偏倚。

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图：研究流程图

核心发现：依西美坦的生存结局略逊一筹

研究结果揭示了令人关注的差异。在自然持续性情景下，经过中位63个月的随访，依西美坦组患者的8年无病生存率（DFS）估计为79.1%，显著低于阿那曲唑组（81.0%）和来曲唑组（81.1%）。8年总生存率（OS）也呈现相似趋势：依西美坦组为88.8%，低于阿那曲唑组（90.5%）和来曲唑组（89.9%）。值得注意的是，依西美坦组的5年内治疗中止风险更高（39.3%），高于阿那曲唑组（35.1%）和来曲唑组（35.0%）。

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图：在自然持续用药和理想持续用药条件下，不同AI药物分子的无病生存期和总生存期

一个关键问题是：较差的生存结果是否仅仅源于更差的依从性？答案是否定的。即使在模拟的“完美持续性”情景下（即强制所有患者坚持用药），依西美坦的8年DFS和OS仍然低于另外两种AI。例如，完美持续性下8年OS，依西美坦组为90.1%，仍低于阿那曲唑组（91.7%）和来曲唑组（91.2%）。这表明，依西美坦生存结局的轻微劣势不能完全由患者停药行为解释，更可能反映了药物本身的疗效差异。

作者在讨论中从生物学角度提供了若干合理解释。首先，药效学研究提示来曲唑对雌激素的抑制能力可能最强，依西美坦相对较弱；雌激素抑制不充分与复发风险增加相关。其次，依西美坦独特的代谢途径可能带来不同影响。作为甾体类药物，其代谢产物具有微弱的雄激素受体激动活性。在AI治疗导致的雌激素剥夺环境下，这种雄激素信号可能协同残存的雌激素受体α信号，促进某些肿瘤细胞的增殖，从而可能贡献于AI耐药性的产生。临床前研究及部分临床数据支持这一“由ER转向AR依赖”的耐药模型。

在不良反应方面，本研究结果与既往认知基本一致。依西美坦显示出稍优的脂质谱，其5年新发血脂异常风险为15.5%，略低于来曲唑（16.8%）和阿那曲唑（16.0%），这可能与其代谢产物的弱雄激素活性有关。然而，在骨折风险（三者均约4.7%）、糖尿病及其他不良事件风险上，依西美坦并未显示出明显优势，甚至糖尿病风险略高。这修正了关于依西美坦骨骼安全性更优的某些假设。

综上所述，这项基于法国全国性数据的大型比较效果研究表明，在绝经后HR阳性早期乳腺癌的辅助治疗中，起始使用依西美坦可能与比阿那曲唑或来曲唑稍低的无病生存率和长期总生存率相关，且这一差异不能完全由依从性差异解释。尽管差异幅度不大，鉴于AI应用的广泛性，其临床相关性不容忽视。在现行指南未区分AI选择的背景下，本研究结果为临床医生在阿那曲唑与来曲唑中优先选择提供了新的真实世界依据。未来研究需进一步探索在联合CDK4/6抑制剂或卵巢功能抑制等新治疗模式下，不同AI分子的最佳选择策略。

原始出处

Dumas E, Hamy A, Wanis KN, et al. Outcomes of Anastrozole, Letrozole, and Exemestane in Patients With Postmenopausal Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2025;8(12):e2550842. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.50842

来源：梅斯肿瘤新前沿

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