吉西他滨 是治疗膀胱癌的常用药物，但化疗耐药性 的产生 极大地限制了其治疗效果 。 脂质代谢重编程 是 癌症的一个 标志性 特征 。作为脂质的重要成分，胆固醇被认为对癌细胞增殖和存活至关重要， 胆固醇 稳态失调 也 被认为是 导致 化疗耐药的 关键 因素 。 因此， 揭示膀胱癌吉西他滨耐药和胆固醇稳态失调的相关性及其背后的机制， 可能为膀胱癌的治疗提供新的见解与策略。
近日，武汉大学中南医院鞠林高团队在 医学期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上 发表 最新研究成果USP43 promotes gemcitabine resistance by regulating cholesterol homeostasis through E2F1 stabilization in bladder cancer。
本研究通过分析公共数据库、组织样本及进行一系列体内外实验，发现 E2F1 是 膀胱癌 吉西他滨耐药的关键驱动因素。 在机制 层 面， E2F1 直接激活 胆固醇生物合成关键酶 NSDHL 的 转录，导致胆固醇积累增加和 吉西他滨 耐药性增强 。进一步研究 利用去泛素化酶 文库 筛选 出了 能够正向调 控 E2F1 转录活性 且能够增强吉西他滨耐药 性的 去泛素化酶 U SP43 。 USP43 与 E2F1 相互作用并去泛素化 E2F1 ， 阻断其 通过泛素 - 蛋白酶体途径降解。 因此 ， USP43 通过增强 E 2F1 的稳定性，促进了膀胱癌细胞的胆固醇积累，从而导致膀胱癌吉西他滨耐药 性 增强 。
综上 ，该研究揭示了USP43/E2F1/NSDHL轴在膀胱癌吉西他滨耐药中的重要作用，为临床逆转膀胱癌化疗耐药提供了新策略。
该论文第一作者为 李明星 博士 、博士研究生刘田耘、史嘉庚 。
全文链接：
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03621-2
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