*仅供医学专业人士阅读参考
肺动脉高压（PAH），一种被称为“心血管系统中的癌症”的心血管疾病，其高致残率、高致死率长期以来持续困扰医患双方，是全球性重大医疗保健负担。尽管已有一系列靶向药物问世，但均为血管舒张剂，虽可改善症状，但难以逆转肺血管重构从根本上遏制疾病进展，患者长期预后仍不乐观。
近日，全球首个且目前唯一获批上市临床应用的激活素信号传导抑制剂（ASI）——索特西普正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗WHO功能分级（FC）Ⅱ-Ⅲ级的肺动脉高压（PAH，WHO第1组）成年患者，以改善患者的运动能力和WHO功能分级。这标志着中国PAH治疗迈入了靶向病因、逆转肺血管重构的全新时代。为此，我们特邀该领域领军专家、广东省医学会心血管病学分会主任委员、广东省医学科学院副院长、广东省人民医院心血管内科主任荆志成教授，深入解读这一创新疗法的到来将如何重塑中国PAH的诊疗格局。
肺动脉高压治疗长期困境，生存与生活质量负担沉重
肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管阻力进行性增高、最终导致心力衰竭甚至死亡为特征的综合征。荆志成教授指出：“PAH是一类非常复杂但极其凶险的心血管疾病。若不进行针对性治疗，特发性PAH患者从出现症状起的中位生存期仅2.8年[1]。” 流行病学模型预测，其发病与患病病例数仍将逐年攀升，预示着未来的疾病防控面临严峻挑战[2]。
对于PAH患者而言，疾病带来的负担是全方位且沉重的。“随着疾病持续进展，患者最直观的感受就是运动能力不断‘被剥夺’。”荆志成教授指出，“从最初爬楼气喘，到平地行走困难，严重者甚至静息状态下也感到呼吸困难，无法进行任何体力活动[3]。这种活动能力受限更伴随着生活质量的严重下滑，以及因反复住院带来的沉重经济负担。” 据统计，新诊断的PAH患者5年死亡率可高达40%[4]。
过去二十余年，以内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂和前列环素类药物为代表的靶向药物，通过扩张肺血管、改善血流，确实提升了患者的临床状况和生存率。然而，荆志成教授坦言：“这些传统扩血管疗法仍属于‘对症治疗’，未能从根本上阻止驱动疾病进展的‘发动机’——肺血管的病理性重构，无法逆转肺血管进行性闭塞进程[5]。因此，许多患者尽管接受治疗，疾病仍会进展，生存期缩短的阴影始终存在。”长期以来治标难治本的困境，凸显了临床对创新疗法的迫切需求。
创新机制精准“刹车”，从源头遏制病理性重构
索特西普的突破性，正在于其直击疾病根源的作用机制。荆志成教授用生动的比喻解释道：“我们可以将PAH的发病机制想象成一个失衡的天平。在健康人体内，抗增殖的‘骨形态发生蛋白（BMP）’信号通路和促增殖的‘激活素’信号通路维持着动态平衡，共同调控血管细胞的正常生长与功能。而在PAH患者体内，这种平衡被打破，激活素信号过度活跃，如同持续踩下‘油门’，而BMP信号则相对减弱，导致血管壁内细胞异常增殖、迁移，最终形成不可逆的血管壁增厚、管腔狭窄，即病理性肺血管重构[6,7]。”
“索特西普作为一种首创的激活素信号传导抑制剂（ASI），其作用就如同一个精准的 ‘刹车系统’。”荆志成教授表示，“它能与过量的激活素A结合，降低异常活跃的促增殖信号，从而从源头上抑制导致血管重构的细胞增殖过程[8]。这与主要扩张肺血管的传统药物有着本质区别，可逆转肺动脉重塑而改善肺血管阻力，是真正意义上针对PAH病因的创新疗法。”
基于其独特的作用机制和显著的临床获益，美国FDA授予索特西普PAH孤儿药资格与目前唯一的PAH突破性疗法认定。而其获批临床应用后，即被第七届世界肺动脉高压大会 (WSPH) 专家共识推荐为“加用疗法”，用于接受初始口服双药足剂量联合治疗（通常是内皮素受体拮抗剂与磷酸二酯酶-5抑制剂的组合）后，仍然无法达到低风险状态的 PAH 患者[9]。
坚实循证证据，奠定临床获益基石
此次索特西普在中国获批，基于全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期STELLAR研究数据。该研究纳入正在接受稳定背景治疗，WHO功能分级II级或III级的PAH成人患者共323例，按1:1的比例随机分组，分别接受皮下注射索特西普（163例）或安慰剂（160例），每3周一次，研究结果发表于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》，研究数据显示[8]：
第24周时，索特西普组六分钟步行距离（6MWD）改善显著优于安慰剂组（+34.4 m vs +1.0 m，p＜0.001）。
中位随访32.7周时，索特西普组相较安慰剂组显著降低死亡或非致命性临床病情恶化事件风险达84%（风险比0.16；95% CI，0.08至0.35）。
在WHO功能分级改善、NT-proBNP水平降低，肺动脉平均压（mPAP）及肺血管阻力（PVR）下降等方面，索特西普组也均显著优于安慰剂组。
“6MWD是评估PAH患者运动耐量的重要指标，索特西普治疗组患者的6MWD获得显著改善，这意味着患者的日常活动能力得到了切实提升，大幅提升了患者的生活质量。”荆志成教授指出，“更为重要的是，研究同时达到多个关键次要终点，展现出除了运动能力外，索特西普为患者带来多个维度的全面获益，不仅能帮助患者‘走得远’，更能延缓疾病进展，真正做到长期预后的改善。”
安全性方面，研究结果显示索特西普安全性特征总体可控。最常见的不良事件包括鼻出血、牙龈出血、毛细血管扩张等，且不良事件多为轻度[8]。
拉开“对因治疗”帷幕，引领未来探索方向
谈及索特西普在中国获批的深远意义，荆志成教授表示：“索特西普治疗PAH适应症在中国境内获批，绝不仅仅是增加了一个新的药品选择。它标志着中国PAH治疗从靶向扩血管对症治疗，迈入了靶向逆转肺血管重构的新篇章，真正拉开了PAH对因治疗的新时代帷幕。这是一个里程碑式的跨越，它让肺动脉高压专科医师手中首次拥有了能够真正干预疾病核心病理环节的武器。”
展望未来，荆志成教授认为索特西普的到来将激发更多临床与科研的探索。“首先，我们亟需积累中国患者的真实世界使用经验，特别是针对中国先天性心脏病相关PAH中，艾森曼格患者数量庞大的现状[10]，进一步验证其在中国人群中的疗效与安全性，可否通过治疗而使艾森曼格患者得到更多的手术治疗机会？非常令人期待。其次，能否将这种对因治疗前移至更早期的患者，以最大化治疗效益，也是极具价值的科学命题。”
最后，荆志成教授总结道：“索特西普的获批，是中国万千PAH患者生命中的一束曙光。它不仅仅是一款新药，更代表了一种治疗理念的革新——从被动应对症状到主动狙击病因。相信随着像索特西普这样的突破性疗法不断涌现并应用于临床，我们终将能够更有效地驾驭肺动脉高压这一‘沉寂的杀手’，为患者赢得更有质量、更有希望的未来。”
专家简介
荆志成 教授
医学博士、主任医师、博士生导师
现任广东省医学科学院副院长、广东省人民医院心血管内科主任；广东省医学会心血管病学分会主任委员。
2014年获“国家杰出青年科学基金”资助，“长江学者”特聘教授，国家“万人计划”领军人才，北京协和医学院第一批“协和长聘教授”。
长期深耕肺循环和右心瓣膜疾病、肺栓塞、先天性心脏病及罕见心血管疾病领域医教研一线，“十四五”四大慢病-国家科技重大攻关专项项目负责人、首席科学家，以第一完成人荣获中华医学科技奖一等奖、北京医学科技奖一等奖、“吴杨奖”、中国医师奖、北京优秀医师奖、首届树兰医学青年奖、上海银蛇奖等。
中华医学会心血管病学分会常委兼副秘书长、肺循环与右心学组组长；《中华心血管病杂志》副总编辑，《中国介入心脏病学杂志》执行主编，《中华医学杂志（英文版）》副总编辑，JACC高级编辑，HEART（BMJ系列杂志）副主编。
参考文献：
[1] Hoeper MM, Pausch C, Grünig E et al. Temporal trends in pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Eur Respir J 2022; 59.
[2] Qiu J-Y, Qiu L-H, Huang S-S et al. Pulmonary arterial hypertension: a long-standing and nonnegligible burden over three decades. Sci Bull (Beijing) 2025; 70: 1766–1769
[3] Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022; 43: 3618–3731
[4]Cascino TM, Sahay S, Moles VM, McLaughlin VV. A new day has come: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant 2025; 44: 1–10.
[5] Guignabert C, Humbert M. Targeting transforming growth factor-β receptors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021; 57.
[6] Yung L-M, Yang P, Joshi S et al. ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension. Sci Transl Med 2020; 12.
[7] Guignabert C, Savale L, Boucly A et al. Serum and Pulmonary Expression Profiles of the Activin Signaling System in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2023; 147: 1809–1822.
[8] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2023; 388: 1478–1490
[9] Chin KM, Gaine SP, Gerges C et al. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2024; 64.
[10] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 中国肺高血压诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志, 2018, 46(12): 933-964
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
医学界心血管领域交流群正式开放！
加入我们吧！
热门跟贴