近年来， 随着单细胞转录组测序技术 （ Single-cell RNA sequencing, scRNA -seq ） 的快速发展，科学家们能够在单细胞水平解析基因表达异质性，揭示细胞类型与状态转变。 这项技术已经在发育生物学、神经生物学、肿瘤和免疫学等领域实现了研究突破。 然而，传统单细胞测序技术需解离组织，导致细胞的空间位置信息丢失 ， 无法 解析 细胞间相互 作用 和 组织 微 环境 对细胞命运调控 的关键作用。空间转录组技术 （ Spatial Transcriptomics, ST ） 的出现， 为解决这一难题 提供了新的途径。 但 ST 在 细胞尺度的 分辨率 、全转录本捕获深度、 全组织覆盖 程度等 方面仍存在 巨大 局限。如何将海量单细胞数据与空间信息有效整合，构建高精度、高覆盖度的时空分子图谱，一直是发育生物学与空间组学领域的核心挑战。
近日，广州 国家实验室景乃禾团队 和 西安交通大学 生命科学与技术学院王然团队 合作，在 国际学术期刊iScience上发表了题为Constructing the spatiotemporal atlas of single-cell lineage trajectories in stereotypic biological structures的研究论文。该研究提出了SCST（ Single-Cell Resolved Spatio -Temporal M apping ）数学模型，通过整合单细胞和空间转录组数据，采用“逐层优化”的策略，实现大规模单细胞向空间位置的高精度映射，进一步实现特定组织空间区域内单细胞分布模式的真实模拟。
SCST 模型具体步骤如下：
1. 建立数字坐标系（ Digital Coordinate System ）。 基于空间转录组数据，建立目标组织的数字空间坐标系。
2. 多维度单细胞映射（ M ulti- D imension S ingle- C ell mapping , MDSC ）： 提取单细胞和空间转录组数据的数学特征 ， 进行回归模拟， 精准定位单细胞至其原始空间位置 。
3. 三维建模（ 3D Modeling ）： 建立三维模型模拟目标组织的空间结构。
4. 梯度排序算法（ Gradient Sort algorithm ）： 依据基因表达 （或信号通路富集） 梯度 ， 优化细胞空间分布 ；
5. 最优化空间分布算法（ Optimal Spatial Distribution algorithm , OSD ）： 基于欧氏距离进一步优化单细胞 的空间 坐标，揭示细胞 分布的 空间异质性。
针对具有时间序列信息的单细胞和空间转录组数据 ，研究团队开发了 数字谱系追踪（ Digital lineage tracing ） 算法 ：基于“最短发育距离”假设，重建细胞的时空发育轨迹。
模型评估
研究团队首先对单细胞空间定位 算法 ——多维度单细胞映射 MDSC Mapping 做了系统性评估 ，该 算法 引入了空间平滑 矫正 （ spatial-smoothing process ）， 显著提升了单细胞 空间定位 的准确性与稳定性。在与 CytoSPACE 、 Tangram 、 Seurat 、 MNN 等现有方法对比中， MDSC Mapping 在早期 胚胎 发育阶段样本 组织极 小、缺乏空间 “ 地标基因 ” 的情况下表现出更高 的 映射精度。
研究团队进一步对单细胞空间重建算法——最优化空间分布算法 OSD 做了系统性评估 ，针对特定的组织微环境 （例如小鼠早期胚胎的特定胚层结构、空间转录组实验的特定取样结构等） ， OSD 能够 精准 重建单细胞的空间分布模式。通过 与 CSOmap 、 novoSpaRc 等 空间重建 方法相比， OSD 算法能更清晰 的 分辨出不同细胞类型的空间分离，表现出更好的性能。
模型应用
利用 SCST 模型，研究团队 成功构建了 小鼠 胚胎 原肠运动时期（ E6.5 – E7.5 ） 的单细胞分辨率时空分子图谱。该图谱不仅展示了三个胚层中各类细胞的空间分布，还通过 数字谱系追踪算法 重建了中胚层细胞的 时空 发育轨迹， 描绘了 原条样细胞（ Primitive Streak Like Cells, PSLCs ）向不同谱系分化的时空路径。
研究团队 进一步 将 SCST 应用于斑马鱼尾造血组织（ caudal hematopoietic tissue , CHT ）的系统分析，成功构建了造血干细胞与祖细胞（ hematopoietic stem and progenitor cell , HSPCs ）的 单细胞 空间分布模型，证明该方法适用于不同物种与组织系统。
团队建立了开源数据平台 “ scGastrulation ” （ http://scgastrulation.sibcb.ac.cn ），提供基因时空表达查询、数据可视化及 SCST 分析流程，助力全球科研人员使用该资源。
综上所述，本研究 开发 了单细胞时空动态算法 SCST ，建立了 “单细胞空间定位 – 空间模式重建 – 时空发育模拟” 的多维解析框架，推动了单细胞与空间组学 研究 的深度融合 。 SCST 有望实现真正的单细胞空间多组学可视化，推动发育生物学、再生医学和疾病机制研究进入 “ 时空单细胞时代 ” 。
广州国家实验室 景乃禾 研究员 、悉尼大学 Patrick P.L. Tam 教授 和西安交通大学王然研究员 为 该论文的 通讯作者 。 王然研究员、 广州国家实验室 杨贤法 副 研究员、西安交通大学廉程斐博士为该论文的共同第一作者。西安交通大学王建杰硕士， 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 陈介会博士、钱云工程师、徐姚晨博士，西北大学王连堂教授， 英国剑桥大学 John C. Marioni 教授等在研究过程中提供了大量宝贵的建议和帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.114307
王然 研究员任职于 西安交通 大学生命科学与技术学院，长期从事 生物信息学 与 胚胎早期发育 的研究，作为通讯作者和第一作者（含共同）在 Cell Research 、 Nature Communications 、 Cell Reports 等 国际学术 期刊发表研究论文数篇。目前，由于课题进展需要，特招聘博士后 2 名，并欢迎各位研究生及本科生联系报考。 感兴趣的学生学者请投递简历 。应聘理由请注明：姓名—博士后应聘，或姓名—研究生 / 本科生报考。
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