撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
数十年来，科学家们一直致力于揭示是什么促使癌细胞通过一种名为转移（metastasis）的过程扩散到身体其他部位。这一多步骤事件——癌细胞离开原发灶，开始在体内“流浪”，寻找新的“家园”继续生长，这是癌症的一个显著特征，与恶性程度高和预后不良相关，是导致癌症患者死亡的主要原因。因此，迫切需要开发创新的治疗策略。
长期以来，科学家们认为，特定器官中的营养供应是决定癌细胞能否成功定殖的关键因素。然而，Nature期刊发表的一项最新研究颠覆了这一传统观点，该研究表明，单个营养素的可用性并不能决定癌细胞的转移偏好，而是多种营养素以及癌细胞内在特性之间复杂的相互作用共同决定了癌细胞的转移命运。
该研究于 2026 年 1 月 7 日发表在了 Nature 期刊，论文题为：Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer，哈佛医学院George M. Church、Rakesh K. Jain及麻省理工学院Matthew G. Vander Heiden为论文共同通讯作者。
该研究量化了小鼠多种器官/组织中 124 种代谢物的绝对水平，并探究了其与乳腺癌细胞在不同器官中生长能力的关系。研究团队通过基因工程改造具有广泛转移潜能的乳腺癌细胞，使其对特定营养素产生营养缺陷型，进而评估这些细胞在不同组织部位的定殖能力。该研究还探究了不同组织中肿瘤生长与营养可用性及肿瘤生物合成活性之间的关系，发现了单个营养素并不能决定乳腺癌细胞发生转移的部位，确定了嘌呤合成是多种组织中肿瘤生长和转移的必要条件，且这一表型与组织核苷酸可用性或肿瘤自身核苷酸合成活性无关。
这些发现表明，尽管某些代谢物的水平与转移潜能相关，但单一营养素的水平不足以确定转移偏好，微环境中多种营养素之间复杂的相互作用决定了转移性癌症生长的潜在部位，同时揭示了外在环境因素与内在细胞特性在影响乳腺癌细胞转移定位中的相互依存关系。
癌细胞转移的“营养地图”
研究团队首先绘制了小鼠多个器官的详细“营养地图”，量化了 124 种代谢物在血浆、脑脊液以及六个不同组织间质液中的绝对水平。
他们发现，不同器官/组织间的营养环境存在显著差异：组织间质液中的许多代谢物浓度高于血浆，而脑脊液中的营养水平普遍较低，这可能是血脑屏障选择性通透的结果。
有趣的是，核苷酸及相关代谢物是造成组织间差异的主要因素，而不是氨基酸。这意味着不同器官中核苷酸供应的差异可能对癌细胞定植有重要影响。
定制版“营养缺陷型”癌细胞
为了精确测试营养可用性如何影响转移，研究团队使用了基因编辑技术，构建了需要外部补充特定营养素的乳腺癌细胞系。这些细胞失去了自己制造特定营养素的能力，必须从环境中获取。
研究团队重点关注了三阴性乳腺癌细胞系，通过 CRISPR-Cas9 技术敲除了合成天冬酰胺、精氨酸、丝氨酸、脯氨酸以及嘌呤和嘧啶的关键基因。这些经过改造的细胞在缺乏相应营养的培养体系中无法正常增殖，但补充特定营养素后生长能力可以恢复。
出乎意料的结果
当将这些改造后的癌细胞注射到小鼠体内后，出现了令人惊讶的结果：尽管不同组织中的营养水平差异很大，但营养缺陷型细胞在低营养组织中的生长能力并没有统一的规律。
例如，嘌呤合成通路在所有测试的细胞系和组织中都是必需的——敲除
GART基因的癌细胞在所有器官中的转移能力都严重受损。然而，对于氨基酸的依赖则表现出明显的细胞系特异性和组织特异性。
更重要的是，研究团队发现，组织中特定营养素的浓度与其对应合成通路的重要性之间缺乏一致性。例如，尽管大脑中的丝氨酸水平较低，但抑制丝氨酸合成酶 PHGDH 对不同乳腺癌细胞系的脑转移的影响并不一致。
代谢活动的深层洞察
为了深入了解肿瘤在不同组织中的代谢特性，研究团队使用了碳 13 标记的葡萄糖来追踪肿瘤细胞的代谢活动。他们发现，脑肿瘤和乳腺脂肪垫肿瘤的代谢特征存在显著差异：脑肿瘤中葡萄糖衍生的氨基酸标记更高，表明大脑中的肿瘤合成氨基酸的需求更加强烈。
然而，这种增加的合成活动并不总是转化为对相应合成通路的依赖。这表明癌细胞可能通过多种方式适应不同的营养环境，包括上调营养转运蛋白、利用微环境中的支持细胞或从蛋白质中回收营养。
临床意义与未来展望
这项研究对理解癌症转移机制和开发治疗策略具有重要意义。它解释了为什么针对单一代谢通路的疗法在临床上效果有限——因为癌细胞能够通过多种机制适应不同的营养环境。癌细胞的代谢依赖性是由微环境中多种营养素的水平与影响肿瘤代谢需求的细胞内在因素之间复杂的相互作用所决定的。
这一发现也为未来癌症治疗提供了新思路：可能需要同时靶向多个代谢通路，或者根据肿瘤的具体特性和转移位置设计个性化治疗策略。
尽管这项研究只关注了乳腺癌，但其中揭示的原理可能适用于其他癌症类型。随着对肿瘤微环境代谢复杂性的理解不断深入，将有望开发出更有效的抗转移疗法，最终改善癌症患者的生存前景。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09898-9
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